PD-1 basierte Immuntherapie beim metastasierten Melanom: Ansprechen, Überleben, prognostische Faktoren

Abstract

Die aktuelle Entwicklung der Therapie von Patienten mit metastasiertem Melanom im Stadium IV steht unter den Vorzeichen der Ausdifferenzierung und Kombination von vorhandenen Therapieoptionen. In den letzten Jahren hat sich die Immuntherapie und die zielgerichtete Therapie durchgesetzt. Metaanalysen legen allerdings nahe, dass die Immuntherapie trotz besserer Ergebnisse für zielgerichtete Therapien innerhalb des ersten Jahres ein besseres berleben nach einem Jahr haben kann. (Ugurel et al., 2020) In die vorliegende Analyse sind 402 metastasierte Melanompatienten im Stadium IV zwischen 2015 und 2018 aufgenommen worden, die eine PD-1 basierte Immuntherapie erhalten haben. Die vorliegende Arbeit basiert darauf, dass drei Subkollektive aus dem Gesamtkollektiv (n=402) gesondert analysiert werden: 1) Patienten, die eine Erstlinien-ICI-Therapie erhalten (n=351) 2) Die Subgruppe von 1), die nach Erstlinien-ICI-Therapie noch eine Zweitlinien-ICI-Therapie erhalten haben (n=55) 3) Patienten, die eine PD-1 basierte ICI als Therapie der zweiten Linie erhalten haben, in der Regel nach zielgerichteter Therapie in der ersten Linie (n=51) Ein besonderer Fokus wird in der vorliegenden Studie auf die Kollektive 1) und 3) gelegt und dabei das Ansprechen, Gesamtüberleben und progressionsfreie berleben gegenübergestellt. Dabei werden prognostische Faktoren bei der Auswertung berücksichtigt. Zun chst zeigt sich, dass das Gesamtüberleben bei Patienten nach Diagnosestellung der Fernmetastasierung bei einer Erstlinien-ICI-Therapie (n=351) besser als bei einer Zweitlinien-ICI-Therapie (n=51) ist, welche in der Regel nach vorangegangener zielgerichteter Therapie erfolgt hat. Diese Ergebnisse decken sich mit der erst kürzlich ver ffentlichten Metaanalyse von Ugurel et al. (Ugurel et al., 2020) berraschend ist in der vorliegenden Studie, dass im Kollektiv Erstlinien-ICI-Therapie (n=351) beim Vergleich kombinierte ICI-Therapie (n=163) vs. PD-1-Monotherapie (n=188), dass das Gesamtüberleben einen sehr hnlichen Verlauf zeigt. Dies kann auf eine negative Selektion zurückgeführt werden. Patienten mit schlechteren prognostischen Parametern (erh htes S-100, erh htes LDH, Vorhandensein von Hirnmetastasen, Zahl der befallenen Organe >3) sind fter mit der kombinierten ICI-Therapie behandelt worden. Die kombinierte ICI-Therapie stellt sich allerdings mit einem besseren progressionfreien berleben dar als die PD-1-Monotherapie, was sich mit den Vergleichsstudien deckt. Das Kollektiv Zweitlinien-ICI-Therapie (n=51) hat zuvor unter zielgerichteter Therapie zu 90% eine Progression gezeigt. 10% der Patienten haben die Therapie auf Grund von Nebenwirkungen abbrechen müssen. Im Hinblick auf das zu untersuchende berleben des Kollektivs Zweitlinien-ICI-Therapie zeigt sich ein paradoxes Ergebnis. Sowohl das Gesamtüberleben als auch das progressionsfreie berleben sind bei der PD-1-Monotherapie (n=21) besser als bei der kombinierten ICI-Therapie (n=30). Diese überraschenden Ergebnisse k nnen einerseits auf Selektionseffekte zurückgeführt werden, da es in der vorliegenden Untersuchung vor allem Patienten mit negativerer Prognose (erh htes S-100 und LDH, Vorhandensein von Hirnmetastasen, Zahl der befallenen Organe >3) sind, die bei der kombinierten ICI-Therapie die schlechteren Ergebnisse zeigen. Andererseits ist das Kollektiv mit nur 51 Patienten relativ klein im Vergleich zum Kollektiv Erstlinien-ICI-Therapie, das 351 Patienten untersucht. Kongruent zur Vergleichsliteratur bildet sich das Ansprechen auf die Immuntherapie ab. Die Erstlinien-ICI-Therapie (n=351) zeigt ein besseres Therapieansprechen als die Zweitlinien-ICI-Therapie (n=51) und bei der Erstlinien-ICI-Therapie pr sentiert sich die kombinierte-ICI-Therapie erwartungsgem mit einer besseren objektiven Ansprechrate als die PD-1-Monotherapie. Schlie lich bestehen in der vorliegenden Studie bei der Erstlinien-ICI-Therapie (n=351) Faktoren, die signifikant mit einem Therapieansprechen assoziiert werden k nnen. Dies sind: das Geschlecht (M nner haben eine positivere Prognose), das Nodul re Melanom, die Lokalisation des Prim rmelanoms an Kopf/Hals oder Rumpf, sowie eine positive PD-L1-Expression. Im Kollektiv Zweitlinien-ICI-Therapie (n=51) liegen hingegen keine Faktoren vor, die signifikant mit Ansprechen auf Therapie assoziiert sind. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie geben ein realistisches Bild ab, da die meisten Studien Einschlusskriterien aufweisen (ECOG 0-1, keine aktiven bzw. unbehandelten Hirnmetastasen, kein Augenprim r). Allerdings ist die Vergleichsbasis zwischen den Kollektiven Erstlinien-ICI-Therapie (n=351) und Zweitlinien-ICI-Therapie (n=51) inhomogen. Zum einen besteht das Kollektiv Erstlinien-ICI-Therapie aus knapp 7-mal mehr Patienten als das Kollektiv Zweitlinien-ICI-Therapie. Zum anderen zeigen sich signifikante Unterschiede bei prognostischen Parametern (Lokalisation, S-100) und fast alle Patienten des Kollektivs Zweitlinien-ICI-Therapie weisen eine BRAF-V600-Mutation auf. Zusammenfassend l sst sich sagen, dass metastasierten Melanompatienten im Stadium IV als systemische Therapie eine PD-1-basierte Erstlinien-ICI-Therapie angeboten werden sollte. Vor allem Patienten mit einem BRAF-Wildtyp sollten auf Grund der Langzeitergebnisse hinsichtlich des berlebens und Ansprechens eine PD-1-basierte Immuntherapie angeboten bekommen. Andere Therapieregimes, wie Ipilimumab (3-Jahres-OS: 28,7%) oder eine Chemotherapie (3-Jahres-OS: 17,2%) zeigen über l ngere Sicht ein schlechteres berleben als die kombinierte ICI-Therapie (3-Jahres-OS: 58,4%) und die PD-1 Monotherapie (3-Jahres-OS: 49,9%). (Ugurel et al., 2020) Bezüglich Patienten, die eine BRAF-V600E- oder V600K-Mutation aufweisen, legen Metaanalysen nahe, dass die kombinierte ICI-Therapie (3-Jahres-OS: 58,4%) der PD-1-Monotherapie (3-Jahres-OS: 49,9%), der BRAF-Monotherapie (3-Jahres-OS: 28,9%) und der zielgerichteten Therapie mit BRAF/MEK-Inhibitoren (3-Jahres-OS: 41,3%) hinsichtlich des berlebens langfristig überlegen ist. (Ugurel et al., 2020) Die Zukunft wird zeigen, was die ersten prospektiven Studien hinsichtlich der richtigen Behandlungssequenz der verschiedenen Kombinationen ergeben. Bei der SECOMBIT-Studie kommt es zum Vergleich: kombinierte ICI-Therapie (Nivolumab/Ipilimumab) vs. kombinierte zielgerichtete Therapie (Encorafenib/Binimetinib) bei Patienten mit BRAF-Mutation. (Michielin et al., 2019) Hierzu bleibt es abzuwarten, was dieser Vergleich an weiteren neuen Erkenntnissen erbringt.