Retrospektive Analyse zur Untersuchung der Bedeutung von Polymorphismen in Chitinasegenen bei der CF-Lungenerkrankung

Abstract

Die zystische Fibrose (CF) ist eine lebensverkürzende, monogenetische Stoffwechselerkrankung, welche auf Mutationen im CFTR-Gen beruht. Die fortschreitend verlaufende Lungenfunktionsstörung mit rezidivierenden Atemwegsinfekten ist Hauptursache für Morbidität und Mortalität bei CF. Trotz gleicher CFTR-Mutation variiert der pulmonale Phänotyp teilweise erheblich unter CF-Patienten, sodass die Erforschung modifizierender Gene immer mehr in den Vordergrund rückt. Über Assoziationen zwischen modifizierenden Genen und der Anfälligkeit für Pilze bei der CF-Lungenerkrankung ist noch sehr wenig bekannt. Da in der Vergangenheit eine Zunahme pulmonaler Pilzbesiedlungen bei CF-Patienten beobachtet wurde und Chitin ein wesentlicher Zellwand- bestandteil von Pilzen ist, untersuchten wir in dieser Arbeit genetische Varianten der für Chitinasen kodierenden Gene CHIT1 und CHIA als mögliche Modifikatoren bei der CF-Lungenerkrankung. Unsere Studie schloss 528 CF-Patienten aus Deutschland und Österreich ein. Neben der Erfassung von Alter, Geschlecht und zugrundliegender CFTR- Mutation wurden über einen Zeitraum von 2 bis 3 Jahren der pulmonale Erregerbefall und Lungenfunktionsparameter erhoben. Hierbei wurden C. albicans und A. fumigatus als häufigste fungale Vertreter im Respirations- trakt nachgewiesen, gefolgt von C. parapsilosis, C. glabrata und A. flavus. Die Lungenfunktion, gemessen am FEV1, lag im Mittel bei 81 ± 27 %. Ein pulmonaler Befall mit A. fumigatus, A. flavus und C. glabrata korrelierte mit einem verminderten FEV1 im Vergleich zur Norm. Für C.albicans und C. parapsilosis ergaben sich keine Korrelationen mit der Lungenfunktion. Im Labor ermittelten wir die Genotypen des Polymorphismus rs3831317 im CHIT1-Gen (24-bp-Duplikation) und der SNPs rs61756687 sowie rs3818822 im CHIA-Gen. Die Häufigkeitsverteilung der Genotypen aller drei in dieser Arbeit untersuchten Polymorphismen bei CF-Patienten war vergleichbar mit der in der Normalbevölkerung. Bei der Untersuchung von Effekten der Genotyp-Varianten auf den pulmonalen Erregerbefall konnte der Polymorphismus rs3831317 im CHIT1-Gen mit dem C. albicans Befallstatus in Verbindung gebracht werden. Die 24-bp-Duplikation auf beiden Allelen war mit einer erhöhten Anfälligkeit für eine Besiedlung mit C.albicans assoziiert. Darüber hinaus wiesen wir einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem SNP rs61756687 im CHIA-Gen und dem Kolonisationsstatus mit A. fumigatus und A. flavus bei der CF- Lungenerkrankung nach. Der SNP rs3818822 im CHIA-Gen zeigte ebenfalls eine Tendenz mit dem pulmonalen Pilzaufkommen, hier jedoch nicht signifikant. Zum Abschluss untersuchten wir noch den genetischen Einfluss von CHIT1 rs3831317, CHIA rs61756687 und CHIA rs3818822 auf die Lungenfunktion. Es wurde kein Zusammenhang zwischen den verschiedenen Genotyp-Varianten und den Lungenfunktionsparametern gefunden. Zusammenfassend legen unsere Ergebnisse der Studie nahe, CHIT1 und CHIA als mögliche modifizierende Gene für den pulmonalen Pilzbefall bei der CF- Lungenerkrankung in Betracht zu ziehen.