Primary Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors in Patients with Metastatic Melanoma: Prognosis, Subsequent Therapies and Survival

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URI: http://hdl.handle.net/10900/114350
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1143506
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-55725
Dokumentart: Dissertation
Date: 2021-04-20
Language: English
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Garbe, Claus (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2020-11-26
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Hautkrebs , Melanom , Immuntherapie , Resistenz
Other Keywords: Checkpoint Inhibitoren
Checkpoint Inhibitors
Metastatic Melanoma
License: Publishing license excluding print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Diese Studie hatte das Ziel der Identifikation und Charakterisierung von Stadium IV Melanompatienten, die primär resistent gegen Immuntherapie mit Immuncheckpoint Inhibitoren sind. Primäre Resistenz gegen die Therapie wurde als Progression im ersten Staging definiert, das etwa drei Monate nach Beginn der Therapie stattfand. Weitere Ziele waren die Beurteilung der Patienteneigenschaften, das beste Ansprechen auf Immuntherapie, medianes Gesamtüberleben und Gesamtüberlebensraten sowie medianes progressionsfreies Überleben und progressionsfreie Überlebensraten. Zusätzlich wurden prognostische und/oder prädiktive Faktoren der Primärresistenz gegen Immuntherapie untersucht. Wir analysierten 530 Melanompatienten im Stadium IV, bei denen zwischen 2015 und 2018 ein metastasiertes Melanom diagnostiziert wurde. 347 Patienten wurden mit Immuntherapie behandelt, davon zeigten sich 144 als primär resistent, d.h. das beste Ansprechen war eine Progression, die zum Zeitpunkt des ersten Stagings beobachtet wurde. Die für diese Analyse relevanten Daten wurden durch Recherchen in der Patientendatenbank des Universitätsklinikums Tübingen (SAP ISH GUI for Windows, Copyright 1993-2004) und der Datenbank des Zentralregisters Malignes Melanom (ZRMM) der DDG gewonnen. Die Daten wurden mit Epi Info™, einer Open-Source-Statistiksoftware, erhoben. Die Daten aus dem ZRMM und die Daten von Epi Info™ wurden in einer SPSS-Datei zusammengeführt. Die gesamte Patientenpopulation wurde durch deskriptive statistische Analysen, Häufigkeitstabellen und Kreuztabellen charakterisiert. Kaplan-Meier-Kurven wurden verwendet, um die Überlebenswahrscheinlichkeiten und die mediane Überlebenszeit mittels Log-Rank-Tests auf statistische Signifikanz zu bestimmen. Unterschiede mit einem p-Wert von 0,05 wurden als signifikant erachtet. Darüber hinaus wurden die 1-, 2- und 3-Jahres-Überlebensraten mit einem Konfidenzintervall von 95% berechnet. Die Follow-up-Zeit wurde definiert als die Zeit zwischen dem Datum der Stadium IV Diagnose des Melanoms und dem Datum des letzten Kontakts oder Todes. In den Gesamtüberlebens-Analysen wurden alle Todesursachen berücksichtigt. Die signifikanten prognostischen Faktoren von Patienten mit Primärresistenz waren: Ausgangswert von S100, Ausgangswert von LDH, Anzahl von Organen mit Metastasen, sowie Vorhandensein von Lebermetastasen. Patienten mit Primärresistenz hatten eine signifikant schlechtere Prognose als solche, die keine Primärresistenz gegen Immuntherapie zeigten (2-Jahres-Gesamtüberleben von 17% vs. 80,6%; 95% Konfidenzintervall: 9,9-24,1 und 73,4-87,6). In Bezug auf die Art der erhaltenen Immuntherapie haben wir keinen Unterschied im Hinblick auf das Überleben zwischen kombinierter Immuntherapie und Monotherapie mit PD-1 gefunden (das mediane Gesamtüberleben lag bei 26 Monaten in beiden Gruppen). Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass bei der Wahl der Art der erhaltenen Immuntherapie ein Selektionsbias vorhanden war. Bei der Analyse beider Gruppen zeigte sich, dass Patienten mit schlechteren prognostischen Faktoren häufiger mit kombinierter Immuntherapie behandelt wurden als mit Monotherapie mit PD-1 Antikörpern. Unsere Analyse zeigt, dass sich das Überleben mit den neuen verfügbaren Therapien, der Immuntherapie, deutlich verbessert hat. Bei einem Vergleich mit anderen Publikationen, die Populationen mit einer kleinen Anzahl von Patienten analysierten, die mit PD-1-basierter Immuntherapie behandelt wurden, können wir deutlich sehen, dass unser Kollektiv besser abgeschnitten hat. (Forschner et al., 2017) Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass PD-1-basierte Immuntherapie bei Melanompatienten als Erstlinientherapie im Stadium IV in Betracht gezogen werden sollte. Das Vorhandensein einer BRAF-Mutation sollte berücksichtigt werden, obwohl es in unserer Analyse kein prognostischer Faktor war. Entscheidungen sollten immer in einem multidisziplinären Rahmen getroffen werden. Zukünftige Studien und präklinische Untersuchungen sollten sich auf die frühere Identifizierung von Patienten konzentrieren, die primär resistent gegen Immuntherapie sind. Dies sind diejenigen, die den geringsten Nutzen aus diesen Therapien ziehen und wahrscheinlich sollten andere Therapiemöglichkeiten als Erstlinientherapie in Betracht gezogen werden.

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