Immunhistochemische Analyse der Expressionsniveaus von mTOR und p-mTOR in Metastasen von Nierenzellkarzinomen unter der Berücksichtigung ihrer prognostischen Relevanz

Abstract

Inhibitoren der mTOR-Signalkaskade stellen im Rahmen der Therapie fortgeschrittener Nierenzellkarzinome eine bedeutsame Option dar. Um bestehende Lücken hinsichtlich Expressionsuntersuchungen dieses Signalstoffwechselweges bei Nierenzellkarzinommetastasen zu schließen, wurde im Rahmen der vorliegenden Studie die immunhistochemische Expression von mTOR und p-mTOR anhand von 168 Metastasenproben von 91 Patienten im Vergleich zu Gewebe aus nicht gematchten Primärtumoren und benignem Nierengewebe untersucht. Mittels Tissue Micorarray und nachfolgender immunhistochemischer Färbung wurden semiquantitative Scores für mTOR und p-mTOR gebildet sowie deren Verhältnis zueinander berechnet. Die erhobenen Expressionswerte wurden zudem auf mögliche Zusammenhäng mit klinisch- pathologischen Charakteristika sowie Auswirkungen auf das Überleben hin untersucht. Metastasen von Nierenzellkarzinomen zeigten im Vergleich zu Primärtumoren signifikant erhöhte Expressionen für mTOR und p-mTOR (jeweils p<0,001), die Ratio übertraf die der Primärtumoren absolut gesehen. Gegenüber benignem Nierengewebe zeigten Metastasen absolut gesehen erhöhte mTOR- Expressionen bei signifikanter Erhöhungen der p-mTOR-Expression und der Ratio (p<0,001 bzw. p=0,001). Primärtumoren zeigten bei absolut gesehen erhöhter Ratio geringere Expressionen von mTOR und p-mTOR im Vergleich zu benignem Gewebe (für mTOR p<0,001). Die Untersuchungsergebnisse weisen darauf hin, dass der Übergang von benignem Nierengewebe zum Primärtumor begleitet ist von einer Zunahme des Verhältnisses von p-mTOR zu mTOR, während der weitere Metastasierungsvorgang gekennzeichnet ist sowohl durch eine Erhöhung von mTOR als auch dessen zunehmende Phosphorylierung. Eine Kruskal-Wallis Analyse konnte keinen Anhalt für signifikante Expressionsunterschiede zwischen den Metastasierungslokalisationen liefern. Hinsichtlich möglicher Zusammenhänge der Expressionen innerhalb des Metastasenkollektivs mit klinisch-pathologischen Charakteristika, zeigte sich im Rahmen eines Chi-Square-Tests ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Vorliegen eines Diabetes mellitus Typ II und einem erhöhten Verhältnis von p- mTOR zu mTOR (p=0,003, Phi=0,364). Zwar waren die Expressionen von mTOR und p-mTOR im Rahmen von Kaplan-Meier-Analysen nicht signifikant mit dem Überleben verknüpft, doch ließ sich eine interessante Trendumkehr beobachten: Während eine erhöhte mTOR und p-mTOR Expression innerhalb des Gesamtkollektivs ein tendenziell schlechteres Überleben auswies, zeigte innerhalb eines Subkollektivs von mTOR-Inhibitor-Therapierten eine ebensolche Expression ein tendenziell verlängertes Überleben an. Im Rahmen multivariater Cox-Regressionsanalysen, sowohl für den Zeitraum zwischen Erstdiagnose des RCC und letztem Follow up sowie dem Zeitraum zwischen Erstmetastasierung und letztem Follow up, konnten in multivariaten Analysen keiner der ausgewählten Faktoren als unabhängiger Prädiktor eines verkürzten OS oder CSS bestätigt werden. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit für die Metastasen von Nierenzellkarzinomen die Bedeutung eines alterierten mTOR-Pathways unterstrichen werden. Diese Erkenntnis der unterschiedlichen Expressions- und Aktivierungsniveaus ist insbesondere für die Behandlung von metastasierten Nierenzellkarzinompatienten von klinischer Bedeutung.