Analyse klinischer Einflussfaktoren zur Vorhersage des Therapieansprechens auf eine zielgerichtete Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren und Immuncheckpoint- Blockade beim metastasierten Melanom

Abstract

In unserer retrospektiven Studie mit 193 Patienten, die mit zielgerichteter Therapie, sowie 179 Patienten, die mit Immuncheckpoint-Inhibitoren behandelt wurden, sind prätherapeutische klinische Parameter erfasst worden. Zu den untersuchten Parametern gehörten etablierte Laborparameter wie LDH, S100B sowie Zellen des Differentialblutbildes. Zusätzlich zu diesen bekannten Biomarkern wurden Parameter der Metastasenkinetik, wie z.B. die Wachstumsrate und die Tumor-Verdoppelungszeit betrachtet. Die Parameter wurden bei den unterschiedlichen Therapieregimen darauf untersucht, ob sie in unterschiedlichem Ausmaß prognostisch relevant sein können. Das Ziel war es, einfach zu erfassende und im klinischen Alltag schnell und praktikabel einzusetzende Merkmale zu finden. Waren prätherapeutisch mehr als zwei Regionen im Körper von Metastasen betroffen, war das Gesamtüberleben bei Patienten mit BRAFi und MEKi Therapie signifikant vermindert. Bei Patienten, die mit Pembrolizumab behandelt wurden, war dagegen die prätherapeutische Bildgebung zum Ausschluss von zerebralen Metastasen besonders wichtig, denn hier kam es in unserer Arbeit zu einer signifikanten Reduktion des Gesamtüberleben bei vorhandenen Hirnmetastasen. Weitere Parameter für ein vermindertes Ansprechen, einhergehend mit vermindertem Gesamtüberleben, waren in unserer Studie die Monozyten und die basophilen Granulozyten. Bei einem prätherapeutisch erhöhten Monozyten Wert (≥0.98 Monozyten/ml) konnte ein signifikant vermindertes Ansprechen der Monotherapie mit BRAF Inhibitoren nachgewiesen werden. Hingegen war eine erhöhte Anzahl der basophilen Granulozyten (≥0.08/ml) mit einem signifikant reduzierten Ansprechen der Kombinationstherapie mit BRAFi und MEKi assoziiert. Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag in der Untersuchung der Metastasenkinetik bei Systemtherapie des metastasierten Melanoms mit einerseits BRAF- und MEK-Inhibitoren und andererseits PD-1 Antikörpern. Als prognostisch relevante Parameter, identifizierten wir eine Metastasenwachstumsrate >3,9/ 4,3mm/ Monat sowie die Tumor-Verdoppelungszeit als Vertreter der dynamischen Parameter und den Durchmesser der größten Metastase (Zielläsion) und die Tumorgesamtmasse nach RECIST. In der BRAFi Therapie Kohorte konnte der absolute Durchmesser der größten Zielläsion als prognostisch besonders relevanter Faktor herausgearbeitet werden. Hatte die Zielläsion einen Durchmesser von ≥26.4 mm, war dies mit einem signifikant verringertem Gesamtüberleben assoziiert. Eine Tumor-Verdoppelungszeit von weniger als 218 Tagen ging in der BRAFi Kohorte mit einem signifikant reduzierten progressionsfreien Überleben einher. In der Immuncheckpoint-Inhibitor Kohorte (Nivolumab) konnte bei Patienten mit einer Tumorlast, gemessen an der Summe der Targetläsionen nach RECIST, von ˃100.8mm, eine signifikant negative Assoziation mit dem Gesamtüberleben gezeigt werden. Der aussagekräftigste Parameter der Metastasenkinetik in unserer Arbeit war die Wachstumsrate. Sie korrelierte deutlich signifikant mit dem Gesamtüberleben und dem besten objektiven Ansprechen nach RECIST in der Immuncheckpoint-Inhibitor Kohorte und dem progressionsfreien Überleben in der BRAFi- und MEKi- Kohorte. Abschließend kann festgehalten werden, dass neben einzelnen laborchemischen Markern, die Metastasenkinetik, hier besonders die Wachstumsrate, ein aussagekräftiger Parameter hinsichtlich des Therapieansprechens war, der lediglich an das Vorhandensein zweier CT-Untersuchungen vor Therapiestart geknüpft ist. Dennoch sollten diesbezüglich prospektive Studien mit großen Fallzahlen unter Beachtung der ethischen Normen im klinischen Alltag durchgeführt werden, um die prognostische Wertigkeit der Parameter weiter zu untersuchen.