The ATF3/IL6-axis as determinator between innate and adaptive immunity

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URI: http://hdl.handle.net/10900/113239
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1132394
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-54615
Dokumentart: Dissertation
Date: 2021-03-10
Source: nur ein Teil wurde publiziert: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28633807/
Language: English
Faculty: 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
Department: Biologie
Advisor: Yazdi, Amir (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2021-02-17
DDC Classifikation: 500 - Natural sciences and mathematics
570 - Life sciences; biology
Other Keywords:
innate immunity
adpative immunity
ATF3
IL6
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Inhaltszusammenfassung:

ATF3 ist ein anti-inflammatorischer Regulator; zum Beispiel ist ATF3 nach einer Induktion mittels TLR Ligand dazu in der Lage IL-6 und IL-12/IL-23p40 zu supprimieren. Ebenfalls kann ATF3 direkt an p53 binden, was zu einer Beschleunigung des Zellzyklus führt, welche in einer Erhöhung des Tumorwachstums endet. Das Ziel dieses Projekts war es herauszufinden wie ATF3 eine Entzündung kontrollieren kann und das tumorfördernde und anti-inflammatorische Potential von ATF3 zu untersuchen. Die humanen in vitro Daten dieser Arbeit zeigten einen unterschiedlichen Effekt von den Molekülen CsA und DMF auf myeloide Zellen und Keratinozyten, welche beide ATF3 als Ziel haben. Keratinozyten scheinen sensitiver auf CsA induziertes ATF3 anzusprechen, während das DMF vermittelte, anti-inflammatorische Potential prominenter in myeloiden Zellen ist.Die murinen Daten dieser Arbeit zeigten in vivo eine unerwartete Reduktion der Zellproliferation in der Haut nach TPA Applikation in Atf3-/- und Il6-/- sowie Atf3-/- x Il6-/- Mäusen, welche im Vergleich zu wt Mäusen eine weniger ausgeprägte epidermale Hyperplasie zeigen. In Atf3-/- Mäusen war dies trotz des Anstiegs in der Il6 Expression der Fall. Am überraschendsten war der hohe Anstieg des Nlrp3 sowie Il-1β Levels der mRNA und des Proteins der entzündeten Haut in Atf3-/- Mäusen. Dasselbe Muster zeigte sich in Il6-/- sowie Atf3-/- x Il6-/- Mäusen. Auffällig war der Hohe Anstieg der IL-1 Zytokine in den behandelten Ohren der Atf3-/- und Il6-/- sowie Atf3-/- x Il6-/- Mäuse, mit zugleich erniedrigten Level von Il2 und Il4 sowie den selben Mengen an Ifn und den Ifn regulierenden Chemokinen Cxcl9 und Cxcl10 im Vergleich zu wt Tieren. Diese Daten deuten auf eine Immunreaktion hin zu einer innaten Immunantwort, wenn ATF3 und/oder IL-6 nicht vorhanden sind, während wt Tiere eine adaptive Immunantwort aufzeigen. Ebenfalls wurden die Effekte von Anakinra auf eine akute Hautentzündung untersucht, hier zeigte sich, dass Anakina in der Lage ist die Entzündung in wt Tieren zu verringern. Dies war interessanterweise in den Il6-/- Mäusen nicht der Fall; diese reagierten nicht auf eine Therapie mit Anakinra, was darauf hindeutet, dass IL-6 eine Schlüsselrolle in der Therapie von entzündlichen Hauterkrankungen mit Anakinra spielt.Murine in vitro Analysen lassen darauf schließen, dass dieser hohe Anstieg in Nlrp3 und Il1b mRNA von Keratinozyten ausgelöst wird, da dieser Effekt in Dendritischen Zellen geringer ausfiel. Zusätzlich führte eine Stimulation von Keratinozyten mit UV Bestrahlung zu dem gleichen Resultat für Nlrp3 und Il1b. Die generierten Daten weisen auf ein faszinierendes Zusammenspiel zwischen IL-1, IL-6 und ATF3 in entzündlicher Haut und der Immunreaktion sowie der Keratinozyten Proliferation hin, welches bisher noch nicht beschrieben wurde. ATF3 scheint eine kritische Rolle in der Regulation zwischen der IL-1 Familie und der IFN Familie, sowie der T Zell Antwort zu spielen, welche nun genauer untersucht wird. Dies ermöglicht es uns, das Verständnis der Mechanismen der Immunantwort unter entzündlichen Bedingungen zu verbessern, was zur Entdeckung und Entwicklung neuer Therapien für entzündliche Hauterkrankungen führen kann.

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