The role of LRRK2 in interferon gamma-mediated neuronal immune response

Abstract

Zunehmende Beweise deuten darauf hin, dass die Interferone (IFNs) bei der Neurodegeneration eine Rolle spielen. Die Parkinson-assoziierte Kinase LRRK2 wurde bereits mit der IFN Typ II (IFN) Antwort bei Infektionen und dem Verlust der Neurone der Substantia nigra in Verbindung gebracht. Dennoch ist unklar, ob und wie LRRK2 und IFN-γ miteinander in Zusammenhang stehen. Zur Enrätselung der Rolle von IFN-γ in LRRK2-PD haben wir uns mit dopaminergen (DA) Neuronen beschäftigt, welche aus induzierten pluripotenten Stammzellen von Parkinson Patienten differenziert wurden. Wir zeigen, dass IFN-γ die LRRK2 expression in dopaminergen Neuronen induziert. LRRK2 G2019S, die am häufigsten vorkommende mit Parkinson assoziierte Mutation, macht die DA Neurone durch eine Verringerung der AKT Phosphorylierung empfindlicher für IFN- γ. Außerdem unterdrückt IFN-γ die NFAT Aktivität und erhöht die durch LRRK2 induzierten Defekte der NFAT Aktivierung. Desweiteren wirkt LRRK2 G2019S negativ regulierend auf NFAT durch Kalzium und dynamische Prozesse der Mikrotubuli, was zu einer Verkürzung der Neurite führt. Wir vermuten, dass die synergistische IFN-γ/LRRK2 Aktivierung eine direkte Verbindung zwischen Entzündungen und der Neurodegeneration in Parkinson herstellt.