Die Rezeptortyrosinkinase cMet reguliert die mTOR-abhängige Gephyrinclusterung an inhibitorischen Synapsen

Abstract

In der Literatur sind bereits mehrere Rezeptortyrosinkinasen beschrieben worden, die an der Regulation inhibitorischer Synapsen beteiligt sind. Nicht nur in einem siRNA basierten Screen, sondern auch durch elektrophysioglogische Untersuchungen ist die Rezeptortyrosinkinase cMet im Zusammenhang mit der Regulation inhibitorischer Synapsen in Erscheinung getreten. cMet wurde bereits hinlänglich im Kontext der Tumorbiologie beschrieben und ist erst kürzlich in den Fokus der Neurobiologie gerückt. In dieser Arbeit wurde die Relevanz von cMet für die synaptische Verschaltung sowohl in vitro, in dissoziierten hippocampalen Neuronen, als auch in vivo, im Gyrus Dentatus der Ratte, gezeigt. In beiden Systemen konnte bestätigt werden, dass cMet notwendig für die Bildung der inhibitorischen Gerüststruktur ist. In weiterführenden in vitro Experimenten wurde gezeigt, dass cMet hinreichend ist, um eine mTOR-abhängige Gephyrinclusterung zu induzieren, die durch den spezifischen mTOR Inhibitor Rapamycin gehemmt werden kann. TSC2 ist der Negativregulator von mTOR. Nach TSC2 KD in vitro wurde eine erhöhte Clusterdichte von Gephyrin festgestellt. In den in vivo Untersuchungen wurde eine mTOR-abhängige Verringerung synaptischer Markerprotein nachgewiesen. TSC2 ist demnach nicht nur für die Regulation exzitatorischer, sondern auch inhibitorischer synaptischer Verschaltungen relevant. In einem weiteren Experiment wurde in die Konversion der endosomalen Kompartimente eingegriffen um den Ursprungsort der Translokation von Gephyrin besser beschreiben zu können. Durch die Transfektion hippocampaler Neurone mit der konstitutiv aktiven Varianten des frühen endosomalen Markers Rab5A wurde die mTOR Aktivität inhibiert und die Gephyrinclusterung reduziert. Diese Doktorarbeit bestätigt, dass cMet, TSC2 und die endosomalen Kompartimente sich nicht nur in der Relevanz für Autismus Erkrankungen einen, sondern auch einen Einfluss auf die inhibitorische synaptische Verschaltung haben.