Abskopale Effekte einer Radiotherapie und kombinierter mRNA-basierter Immuntherapie in vivo

Abstract

Hintergrund: Die Metastasierung von Tumoren und die Tumor-Immunevasion stellen große Herausforderungen in der Behandlung von Tumorerkrankungen dar. Es konnte gezeigt werden, dass eine Radiotherapie das immunsuppressive Mikromilieu von Tumoren überwinden kann und eine zunehmende Anzahl von Fallberichten deuten sogar auf "systemische" bzw. abskopale Anti-Tumoreffekte einer lokalen Strahlentherapie mit einer einhergehenden systemischen Immunantwort hin. Das Ziel dieser Arbeit ist die Untersuchung potentieller abskopaler Effekte einer Strahlentherapie allein (RTX) und in Kombination mit einer mRNA-basierten Tumorvakzinierung (CureVac RNActive®).

Methoden: Hierzu wurden C57BL/6 Mäuse mit ovalbuminexprimierenden Thymomzellen in das rechte Hinterbein (Primärtumor) und in die linke Flanke (Sekundärtumor) mit einer Verzögerung von 4 Tagen injiziert (Doppeltumor-Modell). Die Primärtumoren wurden dabei mit 3 Fraktionen à 2 Gy bestrahlt, während die Sekundärtumoren mehrfach abgeschirmt wurden, um den Einfluss einer direkten Bestrahlung größtmöglich zu minimieren. Die Therapiegruppe mit einer alleinigen Tumorvakzinierung (RNA) und die kombinierte Radioimmuntherapie (RTX+RNA) erhielten zweimal wöchentlich eine intradermale mRNA-basierte RNActive®-Vakzinierung. Zusätzlich erfolgte eine Cytokin-Microarray-Analyse der nicht-bestrahlten Sekundärtumoren, um den biologischen Hintergrund potentieller abskopaler Effekte zu analysieren.

Ergebnisse: Sowohl eine alleinige Strahlentherapie, als auch die kombinierte Radioimmuntherapie führten zu einer signifikanten Verzögerung des Primärtumorwachstums und zu einer vollständigen Tumorkontrolle bei 15% (RTX) bzw. 53% (RTX+RNA) der Mäuse. In den kleineren Sekundärtumoren verlangsamte die Radioimmuntherapie die Wachstumsrate im Vergleich zur alleinigen Tumorvakzinierung (p = 0.002) und der Kontrollgruppe (p = 0.01) signifikant. Zusätzlich zeigte das Tumor-Mikromilieu der nicht-bestrahlten Sekundärtumoren signifikante Unterschiede in der Zytokin- und Chemokin-Expression in Abhängigkeit der durchgeführten Therapie und insgesamt signifikante Unterschiede bzw. Trends für die Induktion pro-immunogener Zytokine durch die kombinierte Radioimmuntherapie im Vergleich zu den anderen Versuchsgruppen.

Diskussion: Zusammenfassend konnten wir zeigen, dass auch eine normofraktionierte Bestrahlung mit relativ niedrigen konventionellen Bestrahlungsdosen zu einer Wachstumsverzögerung, sowohl des bestrahlten Primär- als auch, im Falle einer kombinierten Radioimmuntherapie, des nicht-bestrahlten kontralateralen Sekundärtumors führen kann. Die geringe Streustrahlung im Bereich des Sekundärtumors ist dabei zu gering um die Reduktion der Wachstumsgeschwindigkeit vollständig zu erklären, sodass wir von einem systemischem bzw. abskopalen Bestrahlungseffekt ausgehen. Eine Kombination aus Immuntherapie und Radiotherapie kann sowohl eine lokale, als auch eine systemische Anti-Tumor-Immunität induzieren und stellt daher eine sehr vielversprechende Behandlungsstrategie von Tumorerkrankungen dar, was auch klinisch bereits unabhängig für mehrere Tumorentitäten und Tumorhistologien gezeigt werden konnte.