ARNT-independent functions of HIF2α in tumorigenesis

Abstract

Hypoxie ist einer der wesentlichen Stressfaktoren während der normalen Entwicklung und während der Tumorentstehung. Zellen reagieren auf Sauerstoffmangel mit der Stabilisierung von Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren (HIFs), die Gene regulieren, die den zellulären Stoffwechsel, die Angiogenese, die Zellproliferation, die Migration und die Invasion steuern. HIFs können sich auch aufgrund von Mutationen im VHL-Ubiquitin-Ligasegen akkumulieren und das Tumorwachstum und die Metastasierung fördern., z.B. bei Nierenkrebs. Man nimmt an, dass die meisten Funktionen der HIFs bei der Transkription von der Dimerisierung mit dem ARNT-Protein abhängen. Kleinmolekulare Inhibitoren, die auf den HIF2α-ARNT-Komplex abzielen, befinden sich derzeit in klinischen Studien, die eine Unterdrückung des Primärtumorwachstums bei Nierenkarzinomen zeigen; ihr Einfluss auf die Metastasierung ist jedoch noch nicht untersucht worden. Hier zeigen wir, dass einige HIF2α-abhängige zelluläre Reaktionen, wie z.B. Invasion und Migration, keine Interaktion mit ARNT erfordern. Die Ergebnisse unserer zellbasierten Assays und in vivo-Studien zeigen, dass Migration, Invasion und Metastasierung bei Nieren- und Darmkrebs durch HIF2α unabhängig von ARNT reguliert werden können. Die Erstellung von Transkriptom-Profilen zeigte, dass Inhibitoren des HIF2α-ARNT-Dimers sowie der HIF2α-Mutant, der nicht in der Lage ist, ARNT zu binden, die HIF2α-abhängige Transkription nur teilweise blockieren. Interessanterweise fanden wir heraus, dass HIF2α mit dem epigenetischen Modifikator EZH2 interagiert und dessen Funktion dereguliert. Wir zeigen, dass die pharmakologische oder genetische Inhibition von EZH2 die HIF2α-abhängige Invasion von Krebszellen unterdrückt. Darüber hinaus konnten wir zeigen, dass HIF2α den Umsatz von β-Catenin und E-Cadherin, bindet und kontrolliert. Von diesen Proteinen ist bekannt, dass sie die Zellmigration und -invasion vermitteln. Insgesamt deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass die pharmakologische Hemmung der EZH2-Aktivität und die Stabilisierung von Cadherinen mit der Hemmung von HIF2α synergetisch zusammenwirken kann. Eine solche Kombination hat das Potenzial, als therapeutischer Ansatz zur Kontrolle der Tumorentwicklung und der Metastasierung eingesetzt zu werden.