Sleep’s roles in long-term memory consolidation: evidence for a common hippocampal mechanism for forming long-term memory across different memory systems

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URI: http://hdl.handle.net/10900/112045
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1120459
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-53421
Dokumentart: PhDThesis
Date: 2021-01
Language: English
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Born, Jan (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2020-12-16
DDC Classifikation: 500 - Natural sciences and mathematics
610 - Medicine and health
Keywords: Schlaf , Gedächtnis , Langzeitgedächtnis , Hippocampus
Other Keywords:
sleep
long-term memory
memory consolidation
License: http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=de http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_mit_pod.php?la=en
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Inhaltszusammenfassung:

Das Gedächtnis stellt kein einheitliches System dar. Die weitgehend akzeptierte Unterscheidung zwischen Hippocampus-abhängigem und Hippocampus-unabhängigem Gedächtnis hat ihren Ursprung in zahlreichen Human- und Tierexperimentellen Studien, die zeigen, dass die funktionale Integrität des Hippocampus weder für das Enkodieren, noch für das Abrufen des Hippocampus-unabhängigem Gedächtnis erforderlich ist. Schlaf spielt eine entscheidende Rolle für die Gedächtniskonsolidierung, insbesondere die des Hippocampus-abhängigem Gedächtnisses. Ein möglicher Mechanismus wie Schlaf zur der Bildung von Langzeitgedächtnis beiträgt ist die „aktiven Systemkonsolidierung“. Dabei wird angenommen, dass während des langsamwelligen Schlafes (slow-wave-sleep; SWS) diejenigen neuronalen Ensembles im Hippocampus wiederholt reaktiviert werden, die bereits während des Enkodierens aktiv waren, und dadurch Gedächtnisinhalte, die zunächst im Hippocampus repräsentiert sind, graduell in Langzeitspeicherorte außerhalb des Hippocampus überführt werden. Diese mechanistische Erklärung wurde hauptsächlich im Bezug auf das Hippocampus-abhängige Gedächtnis konzipiert. Obwohl auch Formen des Hippocampus-unabhängigen Gedächtnisses von Schlaf profitieren, ist der Mechanismus, der der Konsolidierung solcher Hippocampus-unabhängigen Gedächtnisinhalte zugrunde liegt, kaum verstanden. Die vorliegende Dissertation setzt sich aus drei Studien zusammen, die sich unter Verwendung verschiedener Verhaltensaufgaben mit der Aufdeckung dieser unbekannten Funktion des Schlafen bei Ratten befassen. In der ersten Studie wurden erwachsenen Ratten Aufgaben der Objekt-Ort-Erkennung (object place recognition; OPR) bzw. der Erkennung neuartiger Objekte (novel object recognition; NOR) gestellt, um die zeitliche Entwicklung der Effekte von Schlaf auf und den Beitrag des Hippocampus zur Konsolidierung von Hippocampus-abhängigen Gedächtnis zu untersuchen. Während Schlaf einen positiven Effekt auf die Gedächtnisleistung in der Hippocampus-abhängigen OPR-Aufgabe sowohl bei Testung kurz nach der Lernphase, als auch in der Testung zu einem späteren Zeitpunkt, zeigte, blieb das Gedächtnis in der Hippocampus-unabhängigen NOR-Aufgabe nur dann zum späteren Zeitpunkt des Tests erhalten, wenn Schlaf unmittelbar auf die Lernphase folgte. Nennenswerterweise führte die vorübergehende Hemmung des Hippocampus während des ersten Schlafes nach der Lernphase durch den GABAA-Rezeptor Agonisten Muscimol zu einer Aufhebung des positiven Effekts des Schlafes auf die Gedächtniskonsolidierung in der NOR-Aufgabe. Diese Ergebnisse weisen auf eine entscheidende Rolle des Hippocampus für die Bildung von Langzeitgedächtnis im Schlaf hin, selbst bei Gedächtnisformen die zuvor als Hippocampus-unabhängig galten. Die erste Studie legt daher nahe, dass der Hippocampus eine Schlüsselstruktur zur Förderung der Langzeitgedächtnisbildung während des Schlafes in verschiedenen Gedächtnisdomänen darstellt. Basierend auf den Ergebnissen der ersten Studie, dass Schlaf unmittelbar nach dem Lernen die Bildung von Langzeitgedächtnis fördert, war das Ziel der zweiten Studie grundlegende Schlafmerkmale (Schlafdauer und Schlaftiefe) auf deren Bedeutung für die Bildung von Langzeitgedächtnis zu untersuchen. Dazu wurden Ratten abhängig von der Tiefe in der die Tiere nach der Lernphase schliefen („regulär“ versus „tiefer“) und der Dauer der Schlafphase nach der Lernphase (2 versus 4 Stunden) verschiedenen Gruppen zugeteilt. Tieferer Schlaf äußerte sich dabei in einer Zunahme der Zeit, welche das Tier im SWS verbrachte, und der Anzahl der langsamen Oszillationen (slow oscillations), Schlafspindeln und hippocampalen Ripples während des SWS, ohne das PreREM- oder REM-Schlafphasen eine signifikante Veränderung aufwiesen. Bei Testung der Gedächtnisleistung in der OPR-Aufgabe kurz nach der Lernphase zeigte sich ein positiver Effekt von Schlaf auf die Gedächtnisbildung, jedoch unabhängig von dessen Tiefe. Im Gegensatz dazu zeigte sich in der Testung zu einem späteren Zeitpunkt, dass nur diejenigen Ratten die tiefer geschlafen hatten ein Gedächtnis im OPR-Test aufwiesen, wohingegen Ratten mit regulärem Schlaf, selbst nach der längeren 4-stündigen Schlafphase, kein OPR-Gedächtnis mehr zeigten. Diese Ergebnisse stützen die Befunde der ersten Studie und legen ein kritisches Zeitfenster (innerhalb der ersten 2 Stunden nach der Lernphase) nahe, in welchem SWS und dessen charakteristische oszillatorische Aktivität die Konsolidierung des Hippocampus-abhängigen Gedächtnisses begünstigt. Die letzte Studie untersuchte die Auswirkungen von Schlaf auf das Gedächtnis von Ratten für deren Artgenossen (soziales Erkennungsgedächtnis). Ziel dieser Studie war es, die Wechselwirkungen zwischen der Konsolidierung von“nicht-räumlichen“ sozialen Informationen und des räumlichen Gedächtnisses im Schlaf aufzudecken. Dazu wurde das soziale Erkennungsgedächtnis der Ratten in einem Radial-Arm-Labyrinth getestet, in dem eine jugendliche Ratte (= sozialer Reiz) in einem für jede Lernphase unterschiedlichen Arm des Labyrinths positioniert wurde. Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die Gedächtnisleistung unabhängig war von der Position, in welcher der bekannte Artgenosse präsentiert wurde. Bemerkenswerterweise zeigten Ratten, nachdem sie geschlafen hatten, nur dann ein soziales Erkennungsgedächtnis, wenn der bekannte Artgenosse an der selben Position präsentiert wurde, wie in der letzten Lernphase. Dies deutet darauf hin, dass Schlaf nicht nur das Gedächtnis für Artgenossen verbessert, sondern auch eine Rolle in der Verbindung sozialer Informationen mit deren räumlich-kontextuellen Merkmalen spielt. Zusammengenommen legen diese Studien einen gemeinsamen hippocampalen Mechanismus für die Gedächtniskonsolidierung während des Schlafes in beiden Gedächtnisdomänen nahe. Die Assoziation zwischen Objekten oder Gegenständen (Hippocampus-unabhängige Komponente) und räumlich-kontextuellen Merkmalen (Hippocampus-abhängige Komponente) des enkodierten Ereignisses werden in hippocampalen Netzwerken repräsentiert. Spindel-Ripple-Ereignisse im SWS könnten während eines Fensters erhöhter Erregbarkeit und Plastizität (2 Stunden nach der Enkodierung) die Reaktivierung von Repräsentationen der im Hippocampus repräsentierten Gedächtnisinhalte fördern, und auf diese Weise die Koaktivierung von assoziierten neocorticale Netzwerken bewirken, welche wiederum die Konnektivität von Hippocampus und Neocortex stärkt. Eine solch koordinierte Reaktivierung in hippocampalen-neocorticalen Netzwerken könnte als Mechanismus dienen, der der allmählichen Bildung von lang anhaltenden Gedächtnisrepräsentationen während des auf das Lernen folgenden Schlafes zugrunde liegt. Die Wechselwirkungen während des Schlafes zwischen hippocampalen und extra-hippocampalen Komponenten des enkodierte Ereignisses könnten ebenfalls zur Integration des Objektgedächtnisses in die zugehörige episodische Gedächtnisrepräsentation führen. Zusammenfassend unterstreichen die vorliegenden Ergebnisse die Rolle von Schlaf und des Hippocampus für die Organisation und Bildung von Langzeitgedächtnis im episodischem Gedächtnissystem

Abstract:

Memory is not a simple unitary system. A long-standing division between hippocampus-dependent and non-hippocampus-dependent memory has been widely accepted, based on numerous studies, in both humans and animal models, showing that functional integrity of the hippocampus is not required for encoding and retrieving non-hippocampus-dependent memories. Sleep is known to support memory consolidation, in particular hippocampus-dependent memory. The “active systems consolidation” has been proposed to explain how sleep contributes to long-term memory formation. During slow-wave sleep (SWS) repeated reactivation of hippocampal neuronal ensembles that were active during encoding promotes gradual transformation of hippocampal memory representations towards extra-hippocampal long-term storage sites. The proposed mechanism has been primarily conceptualized regarding to the hippocampus-dependent memory system. Although sleep also benefits non-hippocampus dependent forms of memory, the mechanism underlying consolidation of such memories during sleep is poorly understood. This dissertation consists of three studies focusing on revealing this unknown function of sleep in rats, using behavioral tasks closely comparable to human recognition memory. The first study aimed at investigating temporal development of sleep’s effects and the contribution of the hippocampus on consolidation of both hippocampus-dependent and non-hippocampus-dependent memories using object-place recognition (OPR) and novel-object recognition (NOR) tasks, respectively. Whereas sleep enhanced hippocampus-dependent OPR memory at both recent and remote testing, non-hippocampus-dependent NOR memory was preserved at the remote testing only after sleep followed learning. Notably, temporary inhibition of the hippocampus during post-learning sleep by GABAA receptor agonist muscimol abolished sleep-dependent consolidation of NOR memory. These results indicate a critical role of the hippocampus in forming long-term memory during sleep even for memories that have previously been considered hippocampus-independent. The first study suggests that the hippocampus is a key structure to promote long-term memory formation during sleep across different memory domains. Based upon the findings of the first study that sleep after learning enhances long-term memory formation, the aim of the second study was to investigate which basic sleep feature (sleep duration or sleep depth) is the most important factor for long-term memory formation. Rats were assigned to different groups according to the depth of sleep after encoding (“regular” versus “deeper”), and the duration of post-encoding period (2 versus 4 hours). Deeper sleep expressed itself in a selective increase in the time spent in SWS, and in numbers of slow oscillations, spindles, and hippocampal ripples during SWS, whereas rapid eye movement (REM) sleep and preREM sleep were not affected. The second study showed that recent OPR memory was preserved only after sleep, but independent of its depth. However, remote OPR memory was preserved only after deeper sleep, whereas rats in the regular sleep condition did not show remote OPR memory, even with the longer 4-h post-encoding period. These results elaborate previous findings of the first study and suggest a critical time window (i.e. within 2 hours after encoding) for SWS and its oscillatory signatures to promote consolidation of hippocampus-dependent memory. The last study investigated the effects of sleep on memory for the rat’s conspecific (i.e. social recognition memory). This study aimed at dissociating interactions between the consolidation of “non-spatial” social information and of spatial memory during sleep. Social recognition memory was tested in a radial arm maze, in which a juvenile rat (social stimuli) was presented in a different arm of the maze in each encoding session. Memory performance at the encoding phase was not influenced by the spatial configurations of the familiar conspecific. Notably, after sleep rats showed social recognition memory only when the familiar conspecific was presented in the same location as the last encoding session, suggesting that sleep does not only enhance memory for conspecific, but also binds social information into its spatial-contextual features. Taken together, these studies suggest a common hippocampal mechanism for memory consolidation during sleep in both memory domains. The associations between items (i.e. non-hippocampus-dependent component) and the spatial-contextual features (i.e. hippocampus-dependent component) of the encoded event are represented in hippocampal networks. Spindle-ripple events in SWS during a window of increased excitability and plasticity (i.e. 2-hour post-encoding period) might promote reactivation of hippocampal memory representations, which in turn co-activates the associated neocortical networks and strengthens hippocampal-neocortical connectivity. Such coordinated reactivation in hippocampal-neocortical networks could serve as a mechanism underlying the gradual formation of long-lasting memory representations during subsequent sleep. The interactions between the hippocampal and non-hippocampal components of the encoded event during sleep might also lead to the integration of item memory into its episodic memory representations. Accordingly, the present findings underline the roles of sleep and the hippocampus in organizing long-term memory formation in the episodic memory system.

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