Inhaltszusammenfassung:
Paneth-Zellen gehören zu den sekretorischen Zellen im Dünndarm. Dort spielen sie eine große Rolle in der antimikrobiellen Verteidigung und der Stammzellregulation, indem sie α-Defensine und Wnt-Liganden sezernieren. Im gesunden Kolon kommen dagegen keine Paneth-Zellen vor. Es konnte jedoch belegt werden, dass Paneth-Zellen bei chronischen Entzündungen wie Morbus Crohn (MC) auch an anderen Orten auftreten können. Die genaue Funktion dieser metaplastischen Paneth-Zellen bei MC im Kolon und ihr Einfluss auf ihre Umgebung blieben bislang ungeklärt. Anhand der qRT-PCR-Analyse von Paneth-Zell-spezifischen Faktoren konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass metaplastische Paneth-Zellen im Kolon vor allem bei MC mit Kolonbefall und MC mit Ileum-Kolonbefall und Entzündung vorkommen. Durch die Sekretion von antimikrobiellen Peptiden und Wnt-Liganden nehmen sie dort direkten Einfluss auf ihre Umgebung. So konnte hier gezeigt werden, dass MC- Patienten mit hohen Expressionsleveln der Paneth-Zell-Defensine HD5 und HD6 im Kolongewebe eine geringere Bakteriendichte aufwiesen als Patienten mit niedrigen HD5- und HD6-Leveln. Metaplastische Paneth-Zellen könnten demnach die Darmbarriere bei MC durch die Sekretion antimikrobieller Substanzen günstig beeinflussen, indem sie die Bakteriendichte im geschädigten Kolongewebe verringern. Der therapeutische Einsatz von antimikrobiellen Paneth-Zell-Faktoren könnte eine zukünftige Therapieoption bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen darstellen, um die mukosale Barriere zu stärken.
Bei MC mit Ileumbefall wurden niedrigere Wnt-Level im Kolon gemessen als bei Gesunden. Dagegen zeigte sich bei Kolonbefall und bei Ileum-Kolonbefall die Tendenz zu einer erhöhten Wnt-Liganden-Expression. Da metaplastische Paneth-Zellen auch vor allem bei Kolonbefall und bei Ileum-Kolonbefall detektiert wurden liegt nahe, dass sie über eine Erhöhung von Wnt-Leveln ihre Defensin-Expression selbst regulieren. In diesem Zusammenhang fiel auf, dass MC-Patienten mit einer NOD2-Mutation gegenüber MC-Patienten ohne NOD2- Mutation sowohl niedrigere Wnt-Level als auch niedrigere Defensinlevel im Kolon aufwiesen. Daher liegt bei einer NOD2-Mutation vermutlich nicht nur eine Störung der Bakterienerkennung durch die metaplastischen Paneth-Zellen vor, sondern auch ein Defekt in der autokrinen Regulation der Defensin-Expression durch Wnt-Liganden. Aufgrund der erhöhten Wnt-Spiegel bei MC mit metaplastischen Paneth-Zellen lässt sich zudem vermuten, dass diese über Wnt-Liganden die Differenzierung von Vorläuferzellen zu weiteren Paneth-Zell- Metaplasien fördern. Auch ist es denkbar, dass ihre Entstehung bei MC durch die verstärkte Sekretion von Wnt-Signalen im Kolon über andere Quellen initiiert wird.
Des Weiteren liefert diese Arbeit erste Hinweise zu einem möglichen Mechanismus der Karzinogenese aus metaplastischen Paneth-Zellen bei MC. So konnte erstmals gezeigt werden, dass die Expressionslevel von Wnt- Liganden in kolorektalen Karzinomen mit metaplastischen Paneth-Zellen gegenüber Kontrollen signifikant erhöht waren. Somit erfüllen metaplastische Paneth-Zellen bei MC vermutlich nicht nur günstige Funktionen, indem sie etwa zur antimikrobiellen Verteidigung beitragen. Über die Induktion benachbarter Stammzellen durch Wnt-Liganden könnten sie außerdem bei der Entstehung von kolorektalen Karzinomen mitwirken.
innate immunity