Stress Hormone-Induced Changes of Auditory Function in the Rat

Abstract

Excessive noise is a global health hazard that leads to noise-induced hearing loss, currently with no successful clinical treatment. Recent evidence suggests that endogenous or environmental stress has differential influence on hearing ability and vulnerability for an acoustic insult. Stressors and stress hormones like glucocorticoids (GC) are part of the primary therapy plan of a variety of hearing disorders as they are considered to have protective effects on auditory function following noise exposure. Conversely, stressors are also risk factors for hearing disorders. How these contrasting actions are compatible remained elusive. Questioning how stress might influence auditory function, the effect of different drug-induced stress levels on acoustic signal processing was examined in a mature rat animal model. In a next step, the influence of GR and MR activity on hearing function was selectively tested on unimpaired hearing and after an acoustic injury. Stress levels were determined via urinary corticosterone measurements using ELISA at different time points during the testing periods. The hearing function was monitored by auditory brainstem responses (click-sound and frequency-specific pure tone evoked ABR) and the distortion product of the otoacoustic emissions (DPOAE). The cellular phenotype of the auditory receptor was determined via immunofluorescence microscopy. Here, it could be demonstrated in a rat animal model that the blocking of GR but not MR exerts permanent effects on reducing acoustic trauma-induced negative effects. This includes preserved hearing thresholds, protection of presynaptic inner hair cell ribbons and mitigated injury of early and late auditory brainstem responses. These findings indicate a profound harmful effect of GR activity on auditory nerve processing as these effects could be prevented by its inhibition using mifepristone. Interestingly, simultaneous GR and MR activation by the GC corticosterone also reveals a tendency to protect hearing function after exposure to traumatizing noise. Paired with the finding above, this suggests that the well-known protective features of GC signaling may be caused by MR, and not GR, activity. The detrimental effect of GRs paired with the protective effect of MR activity during traumatizing noise may help to identify compounds for a suitable clinical therapeutic intervention for patients suffering from noise-induced hearing loss in the future.

Lärm stellt weltweit eine große Belastung für das Hörorgan dar und ist der Hauptrisikofaktor für schall-induzierten Hörverlust, welcher bis heute nicht ausreichend therapiert werden kann. Zudem beeinflussen Emotionen wie chronischer Stress und Stresshormone wie Glukokorticoide (GC) die Schallverarbeitung des auditorischen Systems und können sowohl einen protektiven wie auch einen ototoxischen Effekt auf die Hörfunktion ausüben. Wie sich diese gegensätzlichen Aussagen vereinen lassen, ist aktuell noch nicht abschließend geklärt. Vor dem Hintergrund der Frage, wie Stress das auditorische System beeinflusst, wurden im Rattenmodell unterschiedliche Stressniveaus medikamentös mit Kortikosteron induziert und anschließend auf ihre Wirkung im Hörsystem untersucht. In einem zweiten Experiment wurde die spezifische Rolle von Glukokortikoid- (GR) und Mineralokortikoid-Rezeptoren (MR) sowohl im gesunden als auch im schalltraumatisierten Tier analysiert. Der Effekt der pharmakologischen Stress-Therapie auf die Tiere wurde mittels ELISA an unterschiedlichen Zeitpunkten ermittelt (Kortikosteron/ Kreatinin-Quotient im Urin). Die Hörfunktion wurde anhand von auditorisch evozierten Potentialen (ABRs) und distorsiv-produzierten otoakustischen Emissionen (DPOAEs) überwacht und der Phänotyp der inneren Haarzellen wurde mittels Immunfloureszenz dargestellt und anschließend histologisch ausgewertet. Anhand der vorliegenden Ergebnisse konnte gezeigt werden, dass eine Hemmung der GR, jedoch nicht eine Hemmung der MR, im Rattenmodell zu einer signifikanten und permanenten Reduktion der schall-induzierten Traumafolgen an den Hörschwellen, der ersten Synapse des auditorischen Systems und der nachgeschalteten auditorischen Hörbahn führen konnte. Da Mifepriston als Antagonist am GR wirkt, legt dies nahe, dass die GR-vermittelte Signalkaskade die akustische Signalverarbeitung nach einem schall-induziertem Trauma in hohem Maße beeinträchtigt. Interessanterweise zeigt die simultane GR- und MR-Aktivierung durch Kortikosteron während einer übermäßigen Schallexposition ebenfalls protektive Eigenschaften. In Kombination mit den obenstehenden Erkenntnissen deutet dies darauf hin, dass die weitgehend anerkannte protektive Wirkung von GCs durch einen MR-abhängigen Signalweg ausgelöst wird. Diese Erkenntnisse könnten in Zukunft helfen, die Pathogenese von schall-induzierter Schwerhörigkeit besser zu verstehen und geeignete Therapeutika zu entwickeln.