Charakterisierung und strukturbasierte Optimierung von 9H-Pyrimido[4,5-b]indolen als neuartige, reversible Inhibitoren der Glykogen Synthase Kinase-3β

DSpace Repository

Show simple item record

dc.contributor.advisor Koch, Pierre (Prof. Dr.)
dc.contributor.author Andreev, Stanislav Emilov
dc.date.accessioned 2020-12-22T07:30:42Z
dc.date.available 2020-12-22T07:30:42Z
dc.date.issued 2022-12-17
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10900/110866
dc.identifier.uri http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1108661 de_DE
dc.identifier.uri http://dx.doi.org/10.15496/publikation-52242
dc.description.abstract Die Glykogen Synthase Kinase-3β (GSK-3β) stellt mit mehr als 40 mutmaßlichen Substraten und einer Beteiligung in mehreren Signalwegen einen Knotenpunkt der intrazellulären Signaltransduktion dar. Eine Dysregulation dieses Enzyms wird mit verschiedenen pathologischen Zuständen in Verbindung gebracht, darunter Diabetes, Krebs, kardiovaskuläre Erkrankungen und Neurodegeneration. Im Besonderen wird dieser Kinase eine entscheidende Rolle in der Entstehung der Alzheimer-Krankheit zugeschrieben. Da für diese neurodegenerative Erkrankung aktuell keine krankheitsmodifizierenden Therapeutika zur Verfügung stehen, ist die Entwicklung neuer Inhibitoren der GSK-3β Gegenstand intensiver Forschung. Im Rahmen dieser Arbeit sollte eine neue Strukturklasse an 9H-Pyrimido[4,5-b]indol-basierten GSK-3β-Inhibitoren charakterisiert und optimiert werden. Dies beinhaltete die Identifikation essenzieller Strukturmerkmale der Inhibitoren für eine potente Hemmung der Zielkinase, die Ableitung der wesentlichen Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR), die Untersuchung von Bindemodi sowie eine weitergehende biologische Charakterisierung hinsichtlich metabolischer Stabilität, off-Target-Effekten und in zellulären Assays. Als Ausgangspunkt diente dazu ein moderat potenter Kinom-Screening-Hit, der sich vom zugelassenen pan-JAK-Inhibitor Tofacitinib ableitet. Eine neu etablierte, flexible Synthesestrategie ermöglichte eine effiziente Darstellung strukturell diverser Derivate. Diese Verbindungen wurden in einem ADP GloTM Kinase Assay evaluiert und dadurch entscheidende Strukturelemente zur Verbesserung der Hemmaktivität an der Zielkinase identifiziert. Die Bindemodi von ausgewählten Inhibitoren wurden durch Röntgenstrukturanalyse oder in silico Modellierung beleuchtet und für die Rationalisierung der abgeleiteten SAR sowie die Planung weiterer Optimierungsschritte herangezogen. Der strukturbasierte Optimierungsprozess resultierte schließlich in sehr potenten Inhibitoren mit IC50 Werten im einstelligen nanomolaren Bereich. Flankierend wurde durch ein erfolgreiches Konzept zur Stabilisierung eines metabolischen Hotspots die Problematik einer unzureichenden mikrosomalen Stabilität adressiert. Wichtige Inhibitoren aus dieser Arbeit zeigten vielversprechende Ergebnisse in Selektivitätsscreenings und Zytotoxizitätsstudien und unterstreichen damit die Relevanz der neu etablierten Strukturklasse an GSK-3β-Inhibitoren. de_DE
dc.language.iso de de_DE
dc.language.iso en de_DE
dc.publisher Universität Tübingen de_DE
dc.rights ubt-podno de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=de de_DE
dc.rights.uri http://tobias-lib.uni-tuebingen.de/doku/lic_ohne_pod.php?la=en en
dc.subject.classification Pharmazeutische Chemie de_DE
dc.subject.ddc 500 de_DE
dc.title Charakterisierung und strukturbasierte Optimierung von 9H-Pyrimido[4,5-b]indolen als neuartige, reversible Inhibitoren der Glykogen Synthase Kinase-3β de_DE
dc.type PhDThesis de_DE
dcterms.dateAccepted 2020-12-17
utue.publikation.fachbereich Pharmazie de_DE
utue.publikation.fakultaet 7 Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät de_DE
utue.publikation.noppn yes de_DE

Dateien:

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record