Der Einfluss der neuronalen guidance Proteine Semaphorin 7A und Plexin C1 auf die granulozytäre und thrombozytäre Reaktion in der akuten pulmonalen Inflammation

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URI: http://hdl.handle.net/10900/109748
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1097489
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-51124
Dokumentart: Dissertation
Date: 2020-11-23
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Rosenberger, Peter (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2020-10-05
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: ARDS , Thrombozyt , Granulozyt , Entzündung , Allgemeine Entzündungsreaktion
Other Keywords: Semaphorin 7A
Plexin C1
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Inhaltszusammenfassung:

Sema7a und sein Rezeptorprotein Plxnc1 sind neben ihrer Rolle als Wegweiser des neuronalen Wachstums nachgewiesene Akteure des Immunsystems durch die Modulation von inflammatorischen Reizen. Hierbei konnten sie bereits als potente Stimulatoren von Monozyten, Keratinozyten, Endothel- wie auch Epithelzellen sowie in geringerem Ausmaß PMNs identifiziert werden. Ebenso zeigten gendefiziente Mauslinien für Sema7a wie auch Plxnc1 eine verminderte Reaktion auf entzündliche Prozesse. Ziel dieser Arbeit war es zu untersuchen, ob ebenfalls ein Effekt auf den granulozytären Abwehrmechanismus der NETose und die Bildung von PNCs besteht. Durch den Einsatz von rhSema7a konnte jedoch gezeigt werden, dass die Entstehung von NETs in-vitro, sowie im Tierversuch der LPS-induzierten ALI unter Verwendung von Plxnc1-/--Mäusen unbeeinträchtigt von dem Einfluss der NGPs zu sein scheint. Der in diesem Projekt betrachtete Effekt auf die PNC-Bildung ermöglicht keine abschließende Beurteilung einer Funktion von Sema7a und Plxnc1. Viel mehr bietet er eine Grundlage für ergänzende Versuchen in-vitro und in-vivo, um differenzierter den Einfluss der NGPs im zeitlichen Kontext auf die Interaktion von Thrombozyten und PMNs zu untersuchen. Nebenbefundlich präsentierte sich der Plxnc1-Knockout mit einer signifikant erhöhten inflammatorischen Antwort auf den bakteriellen Stimulus, welche im direkten Kontrast zu vorausgegangenen Arbeiten mit Sema7a-/- steht. Um dieses Phänomen zu durchschauen wurde über sequentielle Migrationsanalysen demonstriert, dass Plxnc1-/- PMNs verstärkt die Zirkulation verlassen und durch das Lungenparenchym in die Alveolen migrieren. Weiter wurde durch ein Flusskammermodell demonstriert, dass endotheliales Sema7a in der Lage ist, zelluläre Bindungen von PMNs an die Gefäßwand zu verstärken. Hierbei konnte nachgewiesen werden, dass PMNs unmittelbar auf endotheliales Sema7a reagieren und damit erste Erkenntnisse bezüglich der Kinetik der NGP Wirkung gewonnen werden. Da es gleichzeitig als freies Stimulans die Oberflächenexpression von granulozytären Adhäsionsmolekülen wie CD11b, PSGL-1 und LFA-1 nach einstündiger Inkubation negativ moduliert 102 deuten diese Daten auf komplexe Regulationsmechanismen hin, welche bisher nicht näher verstanden sind. In Zusammenschau suggerieren diese Funde einen autoinhibitorischen Feedbackmechanismus zwischen Sema7a und Plxnc1. Die in der akuten Entzündung von Sema7a induzierten pro-inflammatorischen Effekte würden demnach womöglich von β1-Integrinen vermittelt und dieser Prozess physiologischerweise von Plxnc1 reguliert. Elementare Signale, deren Charakter im Verlauf einem Wandel unterliegen könnte, werden hierbei potentiell innerhalb der ersten Sekunden induziert. Ergänzend konnte auch gezeigt werden, dass eine AK-Blockade gegenüber Sema7a, Plxnc1 sowie β1-Integrin in der Lage ist die thrombozytäre Fähigkeit zur Aggregation innerhalb weniger Minuten zu kompromittieren. In dieser Arbeit konnten klare Aussagen bezüglich einer untergeordneten Rolle von Sema7a und Plxnc1 für die NETose getroffen werden. Darüber hinaus konnten Anhaltspunkte für neue Regulationsmechanismen innerhalb der NGP modulierten Inflammation, genauso wie deren Effekt auf die PNC-Bildung sowie die Hämostase, gefunden werden. Zum Beleg dieser Hypothesen bedarf es ohne Fragen weiterer Forschung, doch konnte an dieser Stelle ein weiterer Schritt zum Verständnis um die Interaktion von Sema7a, Plxnc1 und den β1-Integrinen innerhalb der akuten Entzündung beigetragen werden.

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