CT-radiomics in the Context of Outcome Prediction after Chemoradio Therapy (CRT) in Cancer Patients

Abstract

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) bezeichnet Krebs als die zweithäufigste Todesur- sache weltweit und HNSCC als die sechsthäufigste Krebsart. Es wurde nach den verschiedensten Gründe für das Versagen einer Krebstherapie gesucht und herausge- funden, dass die beste Strategie, die Anzahl der Rezidive zu minimieren, eine person- alisierte Krebstherapie ist. Radiomics ist ein relativ neues Gebiet, das mit Hilfe von medizinischer Bildanalyse nach Biomarkern sucht, mit deren Hilfe die Krebsbehand- lung individuell angepasst und optimiert werden kann. Trotz der vielversprechen- den Ergebnisse verschiedenster Studien über diese Methode, konnte bislang keine dieser reproduziert werden. Dies liegt unter anderem an dem Fehlen von öffentlichen, vergleichbaren Implementierungen, an fehlender Standardisierung von mathematis- chen Merkmalen, an den unterschiedlichsten Vorbearbeitungsverfahren und Vorbear- beitungsmethoden der Bilder sowie an den meist unbekannten CT-Scan Einstellungen. Das Ziel dieser Dissertation ist es, eine robuste und reproduzierbare Pipeline in Ra- diomics zu implementieren, die eine Risikoidentifizierung eines Patientens ermöglicht und über die Durchführbarkeit einer zukünftigen, personalisierten CRT entscheidet.

Die im Rahmen dieser Dissertation implementierte Radiomic-Pipeline wurde in einer internationalen Zusammenarbeit unter der Beteiligung von mehr als 20 anerkannten Institutionen in Europa, den USA und Kanada validiert. Das Problem der Re- produzierbarkeit aufgrund von Merkmalsextraktionsalogarithmen und -definitionen wurde besprochen, genauso wie die Implementierung von Bildvorverarbeitungen, die Verwendung eines gemeinsamen Rahmens von mathematischer Definitionen, gleiche Bildmerkmalen sowie das Benutzen von zwei Phantomdaten zu Testzwecken.

Diese Software, basierend auf Radiomics, wurde für klinische Forschungsstudien inner- halb des Universitätsklinikums Tübingen entworfen. Im ersten Teil der Arbeit wurden Korrelationen zwischen dem von Aerts et al. (2014) vorgeschlagenen CT-Radiomic- Signature und Intra-Tumor Heterogenitätem bei HNSCC untersucht sowie Korrela- tionen zwischen der somatischen Mutation von Genen und deren aggresives Zellver- halten. Eine der CT-Radiomic-Ansätze konnte dafür verwendet werden Risikopa- tienten des HNSCC zu identifizieren. Dieser Ansatz diente als Ersatz zu dem bere- its etablierten Tumor-To-Background (TBRpeak) Klassifikationsansatz. Schließlich wurde eine CT-Radiomics Methode zur Vorhersage der Tumorregressionsrate bei Rek- talkarzinomkrebs benutzt und in einer unabhängigen Validierungskohorte getestet. Hierbei wurden organerhaltende Therapien bevorzugt.

Das Ergebnis der Dissertation ist, dass Variationen der Vorverarbeitungsalgorithmen für die medizinische Bildgebung die Hauptquelle für nicht reproduzierbare radiomis- che Untersuchungen sind. Daher sind Richtlinien unerlässlich, die zum Zeitpunkt der Erstellung dieser Doktorarbeit zeitgleich entwickelt wurden. Es soll auch an dieser Stellle darauf hingewiesen werden, dass eine der größten Einschränkungen von Radiomics eine zu geringe Anzahl an Patientendaten ist. Eine zuverlässige Verall- gemeinerung der Radiomischen Signaturleistung ist daher nur mit einer ausreichend großen Anzahl an Patientendaten möglich und liefert auch erst dann reproduzier- bare Ergebnisse. Daher wird für die Bestätigung der Ergebnisse dieser Arbeit, sowie für zukünftigen Studien an diesem Thema, eine Erhöhung der Patientendatensätze empfohlen.

The World Health Organisation (WHO) has described cancer as the second worldwide cause of death, with Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC) being the sixth most frequent form of cancer. Different reasons for treatment failure have been discovered, and studies of these propose to personalise cancer treatments as the best strategy to reduce these figures. Radiomics is a relatively new field that uses medical image analysis as a manner to find promising imaging biomarkers to poten- tially adapt cancer treatments accordingly. Despite the promising results of different studies, no reproducibility has been reached across the scientific community, mainly because of the lack of open and comparable implementations, standardised mathematical definitions of features and imaging pre-processing methods, scan set ups and feature pre-processing. This thesis aims to implement a robust and reproducible ra- diomic pipeline for studies of risk identifications in patients to assess the feasibility to prospectively personalise CRT in the future.

The radiomic pipeline implemented inside the framework of this thesis was validated in an international collaboration with participation of more than 20 well-recognised institutions across Europe, the United States and Canada. There was addressed the problem of reproducibility due to feature extraction algorithms and definitions as well as imaging pre-processing implementations using a common framework, mathematical definitions of image features and two proposed phantom data for testing purposes.

This radiomic software was customised for clinical research studies inside the necessi- ties of the University Hospital Tübingen. First, correlations between the CT-radiomic signature proposed by Aerts et al. associated to intra-tumour heterogeneity and the somatic mutation of genes associated to aggressiveness in HNSCC were investigated. A CT-radiomic approach was used to propose a substitute identifier of patients at risks of the well-established patient classifier Tumour-to-background ratio (TBR)peak in HNSCC cancer patients. Finally, a CT-radiomics signature was proposed for fore- casting tumour regression grades in rectal cancer types with independent validation cohort for organ-preserving strategies in therapies. This work concludes that variations in medical imaging pre-processing algorithms are suggested to be the main source of unrepeatable radiomic studies and bench- marks are therefore needed, which at the moment of writing this thesis are being obtained. It also remarks that one of the biggest limitations of radiomics is related to the number of patients used for studies which requires larger cohorts for generalisations of radiomic signature performances for outcome predictions, thus prospective studies and larger number of patients are suggested to confirm all findings inside the framework of this thesis.