Host immune system modulation mechanisms mediated by commensal bacteria during health and disease

Abstract

Die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota beeinflusst den Wirtsorganismus auf vielfältige Weise durch die Unterstützung beim Verdau von Nährstoffen, die Bildung einer Besiedlungsresistenz gegen Krankheitserreger und insbesondere durch die Aktivierung und Modulation des Immunsystems. Deshalb ist eine ausgewogene Mikrobiota-Zusammensetzung, die hauptsächlich aus symbiotischen und pathobiotischen kommensalen Bakterien der Phyla Firmicutes und Bacteroidetes besteht, für den Wirt von Vorteil, da sie einen gesunden und homöostatischen Immunzustand aufrechterhält. Symbionten besitzen im Allgemeinen wichtige immun-modulatorische Funktionen, um entzündliche Immunprozesse zu regulieren, wohingegen Pathobionten unter bestimmten genetischen oder umweltbedingten Voraussetzungen keine vorteilhaften oder sogar schädliche Wirkungen auf den Wirt ausüben, indem sie inflammatorische Prozesse fördern. Es wurde bereits gezeigt, dass eine Veränderung oder Dysbiose einer komplexen Darmmikrobiota mit der Entstehung und Fortschreiten verschiedener Autoimmunerkrankungen wie chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Multipler Sklerose, Typ-1-Diabetes und sogar neurologische Störungen assoziiert ist. Insbesondere die Interaktion von Mikroben mit dem Wirts-Immunsystem und die anschließende Aktivierung und Differenzierung bestimmter Immunzellen sind entscheidend für die Entwicklung entzündlicher oder regulatorischer Prozesse. Aus diesem Grund konzentrierten und untersuchten wir das immunogenitäts-abhängige Potenzial der kommensalen Bakterien Bacteroides vulgatus (schwach immunogen) und Escherichia coli (stark immunogen), um das Immunsystem des Wirts über die direkte oder indirekte Wechselwirkung mit Antigen-präsentierenden dendritischen Zellen und B Zellen zu modulieren und zu regulieren. Wir konnten (1) die Produktion von bakteriellen Vesikeln der Außenmembran als einen wichtigen speziesübergreifenden Signalmechanismus identifizieren, der immunmodulatorische Eigenschaften aufweist, um Wirtszielzellen zu primen; (2) die Aktivierung und Differenzierung eines toleranten dendritischen Zellphänotyps nachweisen, der durch den Symbiont B. vulgatus ausgelöst wird, um die Immunhomöostase aufrechtzuerhalten und wiederherzustellen; (3) aufzeigen, dass die Induktion von regulatorischen B-Zellen durch den Pathobiont E. coli ein entscheidender Gegenregulationsmechanismus zur Unterdrückung von entzündungsfördernden Prozessen darstellt und dass diese Aktivierung von der Immunogenität des interagierenden Bakteriums abhängig ist.

The composition of the intestinal microbiota affects the host organism in manifold ways by the digestion of nutrient, colonization resistance against pathogens and especially by influencing and priming the immune system. Consequently, a balanced microbiota composition, mainly consisting of symbiotic and pathobiotic commensal bacteria of the Firmicutes and Bacteroidetes phyla, is beneficial for the host by maintaining a healthy and homeostatic immune state. Symbionts generally possess important immunomodulatory functions to regulate inflammatory immune processes whereas pathobionts cause non-beneficial or detrimental effects on the host under certain genetic or environmental pre-conditions by promoting inflammatory immune processes. Alteration or dysbiosis of a complex intestinal microbiota has already been shown to be associated with the progression of various autoimmune diseases such as inflammatory bowel diseases, multiple sclerosis, type-1 diabetes and even neurological disorders such as autism. In particular, the interaction of microbes with the host immune system and the subsequent activation and differentiation of certain immune cells are crucial for the development of inflammatory or regulatory processes. For this reason, we focused on and investigated the immunogenicity-dependent potential of the commensals Bacteroides vulgatus (weak immunogenic) and Escherichia coli (strong immunogenic) to modulate and regulate the immune system of the host via the direct or indirect interaction with antigen-presenting dendritic cells and B cells. We could (1) identify the production of bacterial outer membrane vesicles as an important inter-kingdom signaling mechanism exhibiting immunomodulatory properties to prime host target cells; (2) demonstrate the activation and differentiation of a tolerant dendritic cell phenotype initiated by symbiotic B. vulgatus to maintain and restore immune homeostasis; (3) elucidate the induction of regulatory B cells via pathobiotic E. coli as an decisive counter-regulation mechanism suppressing pro-inflammatory processes which are self-triggered and dependent on the bacterial immunogenicity.