Inhaltszusammenfassung:
Wie Märklin et al. 2017 zeigten, präsentiert sich der Knockout von NFAT2 im Eμ-TCL1-Mausmodell mit einem dramatisch akzelerierten Krankheitsverlauf bei deutlich reduzierter Überlebenserwartung der Mäuse. Anhand Ca2+-Mobilitätsmessungen konnte eine hohe BCR-Aktivität gegenüber Stimulation im Eμ-TCL1-NFAT2k.o.-Modell im Gegensatz zum herkömmlichen Eμ-TCL1-Modell festgestellt werden. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass es im Eμ-TCL1-NFAT2k.o.-Modell durch den Knockout von NFAT2 zu einem ausgeprägten oligoklonalen Muster an exprimierten BCR kommt, welches weder im WT noch im Eμ-TCL1-Modell ohne NFAT2-Knockout bei gleichem Lebensalter der Mäuse beobachtet werden konnte. Da nicht auszuschließen ist, dass es zu einem späteren Zeitpunkt im Eμ-TCL1-Modell zu einem ähnlich oligoklonalen BCR-Muster wie bei Tieren des Eμ-TCL1-NFAT2k.o.-Modells im Alter von 7 Lebensmonaten kommt, kann für den Knockout von NFAT2 aufgrund dieser Arbeit keine Kausalität hinsichtlich der klonalen Evolution im Eμ-TCL1-Mausmodell beansprucht werden. Wenngleich keine Kausalität gezeigt werden konnte, so ist der Knockout von NFAT2 mit einer deutlichen Beschleunigung des klonalen Selektionsprozesses assoziiert. Da mit dem Nachweis identischer VDJ-Klone innerhalb der Eμ-TCL1-NFAT2k.o.-Kohorte eine Stereotypie der BCR im Rahmen der klonalen Selektion nachgewiesen wurde, ist davon auszugehen, dass es „upstream“ der TCL1-modulierten Akt-Aktivität auch im transgenen Eμ-TCL1-Modell zu einer Selektion von BCR kommt. Dies bestätigt die Rolle von stereotypen BCR in der Pathogenese der CLL.
Durch den Nachweis eines klonalen BCR-Musters bei Stereotypie der BCR gelang es in zwei wesentlichen Punkten, die Analogie zur humanen CLL herzustellen, wodurch die Eignung der Eμ-TCL1-Maus als valides Modell für die humane CLL weiter bekräftigt wird. Die Mutationsanalyse der IGVH-Gene zeigte für das Eμ-TCL-Modell unabhängig des Knockouts von NFAT2 einen unmutierten Rezeptorstatus. In der Zusammenschau aus aggressivem Krankheitsverlauf, der akzelerierten klonalen Evolution mit Hinweisen auf Stereotypie der BCR bei unmutiertem Rezeptorstatus im Eμ-TCL1-NFAT2k.o.-Modell können die Erkenntnisse dieser Arbeit als Hinweis auf eine mäßigende, bremsende Rolle von NFAT2 bezüglich der Krankheitsdynamik in der CLL gedeutet werden. Der Verlust von NFAT2 führt zur Aufhebung des regulatorischen Effekts, was sich in einer Akzeleration der Krankheitsdynamik im Sinne einer Transformation in ein aggressives B-Zell-Lymphom widerspiegelt.
Chronic lymphocytic leukemi