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Morbus Alzheimer ist die häufigste Form der Demenz. Mutationen in den Genen für das Amyloid Vorläufer Protein (APP) oder Präsenilin 1 (PS1) bzw. Präsenilin 2 (PS2) sind größtenteils für die Entstehung der familiären Form der Erkrankung verantwortlich. In Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit wurde eine Verbindung zwischen dem Auftauchen von amyloiden Strukturen und Störungen im neuronalen Netzwerk entdeckt. Auswirkungen dieser Störungen sind, unter anderem, eine Veränderung im Verhältnis von hypoaktiven zu hyperaktiven Neuronen in Hippocampus und Kortex [22, 29]. Die Freisetzung von GABA aus reaktiven Astrozyten im Hippocampus ist potentiell eine der ausgleichenden Maßnahmen, um der neuronalen Hyperaktivität entgegenzuwirken [16, 20]. Es scheint jedoch, dass diese ausgleichenden Maßnahmen einen negativen Effekt mit sich bringen, da sie zu Gedächtnisverlust führen könnten. Unklar ist, ob die GABA Aufnahme und Freisetzung durch Astrozyten im Verlauf der Alzheimer-Krankheit auf den Hippocampus beschränkt ist, oder ob diese Prozesse auch in anderen Teilen des Gehirns, beispielsweise im Kortex, stattfinden. Unklar ist außerdem, ob und wie sich die GABA Akkumulation in Astrozyten im Verlauf der Krankheit verändert.
In dieser Studie benutzten wir Immunhistochemie in fixierten Gehirnschnitten von Amyloid-ablagernden Mäusen (APP23xPS45) und gleichaltrigem Wildtyp Mäusen (WT; C57Bl/6). Wir untersuchten die astrozytäre Somagröße, die mit einer Aktivierung von Astrozyten verknüpft ist, parallel zum astrozytären GABA Gehalt im Kortex und Hippocampus in drei verschiedenen Altersgruppen (1-2 Monate, 4-6 Monate und 9-11 Monate). Im Kortex fanden wir GABA-positive Astrozyten lediglich in der Umgebung von amyloiden Ablagerungen. Überaschenderweise jedoch stellten wir einen signifikanten Rückgang des astrozytären GABA Gehalts bei fortschreitender Erkrankung fest. Tatsächlich war der GABA Gehalt von Amyloid-assoziierten Astrozyten aus 9-11 Monate alten AD Mäusen vergleichbar mit dem von gleichaltrigen WT Mäusen. Diese glockenförmige Entwicklung mit fortschreitender Krankheit war im Hippocampus von AD Mäusen ebenfalls zu beobachten.
Unsere Daten legen nahe, dass die GABA Aufnahme anfangs durch Plaque-Ablagerungen verursacht werden könnte, da wir GABA positive Astrozyten nur im Umkreis von Plaques im Kortex und Hippocampus nachweisen konnten. Der Grund für den Rückgang des astrozytären GABA Gehalts in den späteren Phasen der Krankheit bleibt unklar [32, 41]. Wir nehmen an, dass der vorübergehende Zuwachs des astrozytären GABA Gehalts und die assoziierte GABA Freisetzung einen kompensatorischen Schutzmechanismus zum Ausgleich der neuronalen Hyperaktivität darstellt. Diese Vermutung wird durch eine Zunahme des GABA Gehalts in PS45 und normal gealterten Mäusen, bei denen bekannt ist, dass sie ebenfalls neuronale Hyperaktivität entwickeln, unterstützt.
Dies führt zu der Annahme, dass Astrozyten im Verlauf der Krankheit zwei unterschiedliche Funktionszustände annehmen: einen „kämpfenden“ Zustand (großer GABA Gehalt, vergrößertes Soma) als Reaktion auf das Auftreten von amyloiden Strukturen in 4-6 Monate alten Mäusen, und einen „frustrierten“ Zustand (vergrößertes Soma, niedriges GABA Niveau) bei fortgeschrittener Amyloidose. |
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