Sicherheit und Effizienz der Triple Therapie mit den beiden Proteaseinhibitoren Telaprevir bzw. Boceprevir, pegyliertem Interferon und Ribavirin bei der Behandlung der chronischen Hepatitis C, Genotyp 1. Real Life Daten des Tübinger Kollektivs

Abstract

Die vorgelegte Arbeit bezieht sich auf die Behandlung von Hepatitis C Virus (HCV) Genotyp 1 Erkrankten an der Medizinischen Klinik Tübingen, Innere Medizin 1, in der Zeit von Juli 2011 bis Mai 2012. Die Behandlung erfolgte entsprechend dem Triple Therapie (TT) Zulassungsschema zunächst mit Boceprevir (BOC) (n = 29) in Kombination mit Ribavirin und pegyliertem Interferon. Nach der Zulassung von Telaprevir (TVR) wurden alle weiteren Patienten (n = 102) mit dem neueren Medikament in der TT behandelt. Es wurde die maximal 48-wöchige TT von 131 Patienten sowie die Zeit bis zu der Nachuntersuchung neun Monate nach Therapieende begleitet. Daten über das Therapieansprechen, serologische und virologische Werte, Nebenwirkungserscheinungen sowie deren subjektive Ausprägung untersucht und soweit möglich einer statistischen Auswertung unterzogen. Es war das Ziel der Studie, die Erfahrungen zum Therapieansprechen (Sustained virological response 24, SVR 24), die Prädiktoren für den Behandlungserfolg, den Einfluss und die Behandlung der Nebenwirkungen der Real Life Behandlung zu erfassen und mit den Ergebnissen der Zulassungsstudien zu vergleichen. Die Ergebnisse wurden 2014 im Journal of Viral Hepatitis und 2015 im Virology Journal publiziert. Es ergaben sich ähnliche prozentuale Ausheilungsraten zu den der klinischen Zulassungsstudien von BOC und TVR: Die behandelten Patienten mit BOC erzielten eine Ausheilungsquote von 64%, mit TVR von 78% und in der Gesamtheit aller Tübinger TT Patienten von 75%. Die retrospektive Analyse bestätigte, dass die SVR 24 Quote der TT durchaus von den großen prospektiven klinischen Studien ins „wirkliche Leben“ übe¬tragen werden konnte. Durch die stark divergierende Patientenverteilung der BOC und TVR Gruppen sind die Ergebnisse aber nur begrenzt miteinander in Relation zu setzen, was sich auch in anderen Real Life Kohorten zeigte. Es stellte sich heraus, dass die Rückfallquote bei TVR um fast 10% geringer als bei BOC war. Des Weiteren zeigte sich, dass Patienten mit Non Response in der PR Vortherapie oder mit Leberzirrhose mit TVR eine deutlich bessere SVR 24 Quote erbrachten, während vor allem bei den Patienten mit mindestens 60 Lebensjahren BOC tendenziell bessere Ergebnisse erzielte. Anhand verschiedener Faktoren konnte man vorhersagen, ob ein Therapieerfolg wahrscheinlich war. Das frühe virale Ansprechen (early virologic response; EVR) stellte sich als der beste Erfolgsindikator für SVR 24 dar. Auch die Dynamik der HCV Viruslast zum Ende der 4. Proteaseinhibitor (PI) Therapiewoche war wichtig für die Beurteilung von SVR 24 sowie für die weitere Therapieplanung, einschließlich Behandlungsverkürzung. Beide SVR 24 Indikatoren konnten auch statistisch abgesichert werden. Die Ausmaße der Begleiterscheinungen, vor allem bei den „schwierig zu behandelnden“ Patienten mit Leberzirrhose (Ishak ≥ 5) oder Alter über 60 Jahren, waren teilweise sehr kritisch und sollten an einem hepatologisch erfahrenen Zentrum behandelt werden. Nebenwirkungsbedingte zu frühe Therapieabbrüche waren in über 50% der Fälle die Ursache für das Behandlungsversagen. Die überwiegende Anzahl betrafen die oben genannte Patientengruppe oder aber TVR Patienten, aufgrund des hier besonders gravierend auftretenden Nebenwirkungspotentials. BOC Patienten wiesen keine derart ausgeprägten Begleiterscheinungen auf, trotzdem beendete in beiden Gruppen je ca. 10% die TT nebenwirkungsbedingt. Das hohe Nebenwirkungspotenzials, vor allem bei TVR, verschmälerte für einige Patientengruppen das Sicherheitsprofil. Mit den Erfahrungen aus den Zulassungsstudien sowie den Real Life Therapiekohorten konnte die Patientenselektion pronoseabhängig verbessert und die Weiterentwicklung der PI vorangetrieben werden. Die Ausheilungsquote wurde in den nächsten Generationen der PI noch weiter erhöht und das Nebenwirkungspotential deutlich verschmälert, wodurch die HCV Behandlung nun fast allen HCV Infizierten eine Ausheilung der HCV Infektion ermöglicht.