Toward understanding of the positive regulation of ATP-sensitive K+ channels with regard to physiology and pathophysiology of the pancreatic β-cell

Abstract

Pankreatische β-Zellen sezernieren das Hormon Insulin als Reaktion auf eine erhöhte postprandiale Glukosekonzentration über einem Mechanismus, der als Stimulus-Sekretion-Kopplung (SSK) bezeichnet wird. Die zugrunde liegenden molekularen Ereignisse in der SSK umfassen verschiedene Ionenkanäle, wobei die entscheidende Rolle in der Regulation des Membranpotentials der β-Zelle liegt sowie in der durch neuroendokrine ATP-sensitive K+-Kanäle (KATP-Kanäle) ausgelösten Insulinfreisetzung. Ihre Aktivität wird durch die Interaktion zwischen Nukleotiden (ATP und ADP) und den zwei Kanaluntereinheiten (SUR1 und Kir6.2) beeinflusst. Während die Kanalaktivität durch die ATP-oder ADP-Bindung an die SUR1-Untereinheit positiv reguliert wird, reguliert die Bindung von Nukleotiden an die Kir6.2-Untereinheit die Kanäle negativ. Mutationen in Genen, die den KATP-Kanal kodieren, verursachen zudem Insulinsekretionsstörungen wie neonatalen Diabetes (ND) und kongenitalen Hyperinsulinismus (CHI). Dementsprechend sind KATP-Kanäle pharmakologische Angriffspunkte für die Medikamente (wie z.B. Sulfonylharnstoffe und KATP-Kanalöffner), die durch direkte Bindung die Insulinausschüttung unabhängig von der Glukosekonzentration regulieren.Die vorliegende Arbeit bietet weitere Erkenntnisse über den Mechanismus der positiven Regulation von KATP-Kanälen. Im Gegensatz zur allgemein akzeptierten Hypothese, dass die Aktivierung von KATP-Kanälen eine MgATP-Bindung und eine MgATP-Hydrolyse durch SUR1 erfordert, zeigt diese Arbeit deutlich, dass die Stimulation der neuroendokrinen KATP-Kanalöffnungen ohne Nukleotid-Hydrolyse erfolgt. Die Bindung von ATP unter nicht-hydrolytischen Bedingungen öffnet Kanäle, welche SUR1-Mutanten mit erhöhten ATP-Affinitäten und Kir6.2-Poren, die nicht durch ATP gehemmt werden, enthalten. Darüber hinauswerden in dieser Arbeitneue Konzeptezur Behandlung von CHI untersucht. Die aktuellen Therapiemöglichkeiten für schwere Fälle von CHI sind einerseits durch die mangelnde Wirksamkeit der Medikamente und anderseits durch die unerwünschten Arzneimittelwirkungen eingeschränkt. Medikament der ersten Wahl ist momentan noch der KATP-Kanalöffner Diazoxid. Trotz der Entwicklung von Alternativen zu diesem Wirkstoff,besteht noch immer ein großer Bedarf an besseren Arzneimitteln. Im Rahmen dieserArbeit wurden zwei neue KATP-Kanalöffner, NN414 und VU0071063, getestet. Wenn KATP-Kanäle funktionell beeinträchtigt sind, wird die Wirkung von Diazoxid durch einige Mutationen im ABCC8-oder KCNJ11-Gen deaktiviert. Aus diesem Grund wäre es von großer Bedeutung, sich auf andere Schritte der SSK zu konzentrieren, um die Insulinsekretion zu reduzieren. Diese Studie schlägt Öffner von Ca2+-aktivierten K+-Kanälen der intermediären Leitfähigkeit (SK4-Kanäle) als alternativen Ansatz vor.