Thrombozytäre PD-L1 Expression als Biomarker in Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom

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URI: http://hdl.handle.net/10900/101912
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1019129
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-43291
Dokumentart: Dissertation
Date: 2020-06-26
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Kopp, Hans-Georg (Prof.Dr.)
Day of Oral Examination: 2019-12-13
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom , Thrombozyt
License: Publishing license excluding print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Anhand von Tumorpatienten und Kontrollprobanden konnte gezeigt werden, dass sowohl gesunde Kontrollprobanden als auch Patienten mit einer soliden Tumorerkrankung thrombozytäres PD-L1 exprimieren. Im Vergleich zu gesunden Kontrollpatienten zeigten jedoch Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom eine signifikant höhere PD-L1 Expression auf ihren Thrombozyten. Diese thrombozytäre PD-L1 Expression war dabei nicht von der Histologie des Tumors, dem Geschlecht der Probanden, der Raucheranamnese oder dem UICC Stadium abhängig. Bei der Zusammenschau der Therapien, während welcher die Blutproben abgenommen wurden, konnte bei Patienten ohne Checkpointinhibitor eine signifikant höhere Expression detektiert werden als bei Patienten mit anti-PD-1 Antikörper. Bei Patienten unter Therapie mit dem anti-PD-L1-Antikörper Atezolizumab zeigte sich eine signifikant reduzierte PD-L1 Expression in der Durchflusszytometrie. Ursächlich ist die sterische Hinderung der Bindung des FACS-Antikörpers. Die Ergebnisse belegen, dass Atezolizumab an pPD-L1 bindet. Durch eine Aktivierung der Thrombozyten mittels TRAP-6 konnte die thrombozytäre PD-L1 Expression gesteigert werden. In Zusammenschau der Laborparametern und der thrombozytären PD-L1 Expression konnte nachgewiesen werden, dass die thrombozytäre PD-L1 Expression weder von der Anzahl der Lymphozyten, noch des C-reaktiven Proteins abhängig ist. Thrombozytäres PD-L1 war in dieser Analyse mit der Serum Laktatdehydrogenase-Aktivität assoziiert. Um die Herkunft des thrombozytären PD-L1 zu klären, wurden im Rahmen dieser Studie zwei Theorien untersucht. Die eine Theorie ging davon aus, dass durch Tumor-Plättchen-Interaktionen der Ligand PD-L1 vom Tumor auf den Thrombozyten übergehen kann. Dies wurde anhand einer Korrelationsanalyse bezüglich der PD-L1 Expression des Primarius im Vergleich zu thrombozytärer PD-L1 Expression untersucht. Dabei konnte keine vermehrte Expression des thrombozytären PD-L1 bei hoher PD-L1 Expression des Tumors gefunden werden. Die zweite Theorie, die in Zusammenhang mit der Herkunft des thrombozytären PD-L1 Expression untersucht wurde, war die eigenständige PD L1 Produktion des Thrombozyten durch Translation von mRNA. Hier konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einer hohen Expression in der durchflusszytometrischen Analyse auch vermehrt PD-L1 mRNA exprimierten. Eine Expression von PD-L1 mRNA konnte dabei sowohl in gesunden Kontrollen als auch in Patienten mit NSCLC nachgewiesen werden. Um die Funktionalität als Biomarker zu testen, wurden Kaplan Meier Korrelationsanalysen verwendet. Dabei zeigte sich, dass, bezugnehmend auf das Gesamtüberleben der Patienten, eine geringe thrombozytäre PD-L1 Expression einen Überlebensvorteil darstellte. Beim progressionsfreien Überleben zeigte sich, dass Patienten, die eine sehr ausgeprägte thrombozytäre PD-L1 Expression hatten, ein signifikant schlechteres progressionsfreies Überleben zeigten, als Patienten mit sehr wenig und viel PD-L1 Expression. Damit konnte gezeigt werden, dass hohes thrombozytäres PD-L1, unabhängig von anderen Faktoren, einen negativen prognostischen Biomarker darstellte.

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