Untersuchung des Einflusses von Polymorphismen als modifizierender Faktor der Spinozerebellären Ataxie Typ 3

Abstract

Die Spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) ist eine autosomal dominant vererbte, neurodegenerative Erkrankung, die zur Gruppe der Polyglutaminerkrankungen ge-hört. Ursächlich für die Erkrankung ist eine CAG-Repeatexpansion im ATXN3-Gen, welche im Genprodukt, dem Protein Ataxin3, zu einer verlängerten Glutaminregion führt. Bei an SCA3 erkrankten Patienten kommt es aufgrund der Polyglutaminregion zu einer Fehlfaltung von Ataxin3. Zwar zeigt sich eine negative Korrelation zwischen der Anzahl der CAG-Repeats und dem Erkrankungsalter, dennoch gibt es bei glei-cher CAG-Repeatanzahl individuell starke Abweichungen vom statistisch prognosti-zierten Erkrankungsalter. In Tierversuchen wurde bewiesen, dass ein Faktor, der das Erkrankungsalter darüber hinaus beeinflusst, die Lokalisation des fehlgefalteten Ataxin3’s im Nucleus ist. Auch bei Menschen kommt Ataxin3 im Gesunden vor allem im Zytoplasma vor. Erst bei Erkrankten lassen sich Ataxin3 enthaltende intranukleä-re Einschlusskörper feststellen. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob Polymorphismen in Genen von am Kerntransport beteiligten Proteinen einen Einfluss auf das Erkrankungsalter von SCA3-Patienten haben. Es wurde angenommen, dass eine Über- oder Unterexpres-sion dieser Proteine eine Veränderung der Konzentration von Ataxin3 im Nucleus bewirken würde. Daher wurden insgesamt acht Einzelnukleotidpolymorphismen ana-lysiert, die in kodierenden oder regulatorischen Regionen dieser Transportproteine lokalisiert sind. Die Genotypisierung der SCA3-Patienten erfolgte mittels High-Resolution Melting, der Einfluss der Genotypen auf das Erkrankungsalter wurde durch eine Regressionsanalyse ermittelt. KPNA3 ist ein Protein, welches innerhalb der letzten Jahre zunehmend in den Fokus der Forschung zur Pathogenese der SCA3 gerückt ist. In dieser Arbeit konnte erst-mals ein statistisch signifikanter Einfluss eines Polymorphismus im Gen von KPNA3 auf den Krankheitsverlauf der SCA3 beim Menschen gezeigt werden. Die Analyse ergab, dass sich das Erkrankungsalter von SCA3-Patienten in Abhängigkeit vom Genotyp dieses Polymorphismus um mehr als 4 Jahre unterscheidet. Unter Berück-sichtigung des Einflusses dieses Polymorphismus wurde eine neue Formel be-stimmt, die es nun möglich macht, das Erkrankungsalter von SCA3-Patienten ge-nauer vorherzusagen.