Entwicklung von evidenzbasierten europäischen Therapieempfehlungen für Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome, eine seltene monogenetische autoinflammatorische Erkrankung

Abstract

Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) ist eine seltene monogenetische autoinflammatorische Erkrankung. Es handelt sich um ein Erkrankungsspektrum, welches folgende drei Phänotypen beinhaltet: die mildeste Form familiäre Kälteurtikaria (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome, FCAS), das stärker beeinträchtigende Muckle-Wells-Syndrom (MWS) und die schwerste Ausprägung Chronic Infantile Neurologic, Cutaneous and Articular (CINCA) Syndrom, auch bekannt als Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID), sowie die überlappenden Krankheitsbilder FCAS-MWS und MWS-CINCA. Zugrunde liegt eine Mutation des Gens „cold- induced autoinflammatory syndrome 1“ (CIAS1), welche zu einer unkontrollierten Produktion von Interleukin-1β führt. Klinisch kann sich die Erkrankung mit Fieber, Urtikaria-ähnlichem Ausschlag, Arthralgie, Konjunktivitis und Fatigue präsentieren. Bei schwerer beeinträchtigten Patienten können als krankheitsbedingte Organschäden sensorineuraler Hörverlust und Amyloidose auftreten. Die schwerste Form CINCA/NOMID ist zudem charakterisiert durch Knochendeformitäten sowie Manifestationen im zentralen Nervensystem, wie beispielsweise eine aseptische Meningitis. Zur Therapie stehen aktuell die drei Interleukin-1-Inhibitoren Anakinra, Canakinumab und Rilonacept zur Verfügung. Bisher gab es keine einheitlichen Therapiestandards oder Therapieempfehlungen für die CAPS-Erkrankung in Deutschland, der EU oder weltweit. Diese werden im klinischen Alltag dringend benötigt, da die Therapieentscheidungen zumeist auf den durch die Seltenheit der Erkrankung oft limitierten Erfahrungen des behandelnden Arztes basieren und somit innerhalb Deutschlands und Europas erheblich differieren. Daher ist das Ziel der vorliegenden Arbeit, zum ersten Mal überhaupt, evidenzbasierte europäische Therapieempfehlungen für die CAPS-Erkrankung zu entwickeln. Am 20.06.2013 wurde eine systematische Literaturrecherche in den medizinischen Datenbanken Pubmed, EMBASE und Cochrane Library durchgeführt, welche insgesamt 1698 Artikel identifizierte. Davon wurden 160 Publikationen in die Volltextrecherche eingeschlossen. Es ergaben sich 25 100 Zusammenfassung relevante Publikationen mit dem Schwerpunkt „Behandlung“ und 33 mit dem Schwerpunkt „Symptome und Komplikationen“ von CAPS. Mittels eigens erstellter Bögen wurden diese von zwei unabhängigen CAPS-Experten hinsichtlich Validität und Evidenzklasse bewertet. Mit dem Schwerpunkt „Symptome und Komplikationen“ ergaben sich 29 valide Artikel, diese bildeten die Grundlage für die Entstehung von Diagnose-Kriterien für CAPS, welche nicht als Teil der vorliegenden Arbeit realisiert wurden. Mit dem Schwerpunkt „Behandlung“ resultierten 17 valide Artikel; diese bildeten die Grundlage für den Entwurf der evidenzbasierten Therapieempfehlungen. Parallel hierzu wurde ein CAPS-Expertenteam aus 21 international führenden Experten für pädiatrische oder adulte Rheumatologie, Immunologie, Innere Medizin und Nephrologie gegründet. Die Erkenntnisse aus der Literatur wurden im Rahmen von Onlineumfragen sowie während des Konsensustreffens am 19.03.2014 in Genua mittels Nominal Group Technique mit dem im CAPS-Expertenteam vorhandenen Expertenwissen zusammengeführt. Die vorgeschlagenen Empfehlungen wurden diskutiert, überarbeitet und final darüber abgestimmt. Empfehlungen wurden angenommen, wenn mehr als 80 % der Experten ihre Zustimmung ausdrückten. Zusammenfassend wurden, basierend auf der bestverfügbaren Evidenz, 15 finale Therapieempfehlungen für die CAPS- Erkrankung entwickelt. Es wurden vier Empfehlungen in der Kategorie „übergeordnete Grundsätze für CAPS“, fünf in der Kategorie „Behandlung von CAPS“ und sechs in der Kategorie „Monitoring-Untersuchungen von CAPS“ formuliert. Die aus dieser Arbeit resultierenden evidenzbasierten europäischen Therapieempfehlungen für CAPS wurden in einem renommierten internationalen Fachjournal veröffentlicht und sollen zur Verbesserung und Vereinheitlichung der Behandlung von CAPS-Patienten innerhalb Deutschlands und Europas beitragen.