Analyse der im follikulären Lymphom (FL) häufig mutierten Gene im t(14;18) negativen FL mittels Next Generation Sequencing

Abstract

Das follikuläre Lymphom (FL) ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters und macht den zweitgrößten Anteil der non-Hodgkin-Lymphome aus. Aufgrund der unspezifischen Beschwerden wird diese Erkrankung häufig erst in fortgeschrittenen Tumor-Stadien entdeckt. Mit einer mittleren Überlebensrate von bis zu 15 Jahren ist das FL somit das häufigste der indolenten Lymphome. Die häufigste genetische Veränderung dieser Entität ist die Translokation t(14;18). Diese gewährt den betroffenen Zellen, durch eine er- höhte Expression des anti-apoptotischen BCL2, einen Überlebensvorsteil. Etwa 5-10% der Fälle zeigen jedoch keinen Nachweis dieser Veränderung. Während in den letzten Jahren eine Vielzahl an Studien weitere genetischen Veränderungen des konventionellen FLs untersucht haben, wurde dem den t(14;18)-negativen FL bislang weniger Beachtung geschenkt. Zielsetzung dieser Arbeit war die Untersuchung der molekulargenetischen Unterschiede zwischen dem Gesamtkollektiv der follikulären Lymphome und dieser Subgruppe. Zu diesem Zweck wurden bekannte, bereits in der Literatur beschriebene und vor allem epigenetisch wirksame Mutationen in 11 Fällen von t(14;18)-negativen FLs untersucht (CREBBP, EP300, KMT2D, TNFRSF14, EZH2, FOXO1, GNA13 und MEF2B sowie Histon-Cluster-Gene (HIST1H1B, 1C, 1D und 1E)). Es konnte gezeigt werden, dass sich BCL2-negative FLs in den untersuchten Genen nicht relevant von den t(14;18)-positiven FLs unterscheiden. Auch konnten bereits favo- risierte Zuordnungen einzelner Varianten als Treiber bzw. Akzeleratoren bestätigt wer- den. All dies bestätigt nunmehr, dass die Translokation t(14;18) alleine nicht für das Auftreten eines follikulären Lymphoms ausreichend ist, zum anderen zeigt sich hier- durch, dass der Phänotyp des FLs auch nicht von dieser Translokation abhängt und es sich trotz des Fehlens dieser Mutation um sehr ähnliche Krankheitsbilder, wenn nicht gar die gleiche Erkrankung handelt. Auch bezogen auf die Therapie zeigen diese Ergebnisse interessante Implikationen im Hinblick auf neue Medikamente wie EZH2-Inhibitoren oder die potenziell einge- schränkte Wirksamkeit von Standardtherapien in bestimmten Konstellationen.