Einfluss der CXCR4-Expression auf das Migrationsverhalten beim Rhabdomyosarkom und die CXCR4-Inhibition als mögliche Therapieoption in vitro

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URI: http://hdl.handle.net/10900/100923
http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:21-dspace-1009236
http://dx.doi.org/10.15496/publikation-42303
Dokumentart: Dissertation
Date: 2020-05-26
Language: German
Faculty: 4 Medizinische Fakultät
Department: Medizin
Advisor: Seitz, Guido (Prof. Dr.)
Day of Oral Examination: 2019-12-13
DDC Classifikation: 610 - Medicine and health
Keywords: Rhabdomyosarkom , Chemotherapie
License: Publishing license excluding print on demand
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Inhaltszusammenfassung:

Bei fortgeschrittenen Stadien des Rhabdomyosarkom (RMS) im Kindesalter konnte in den letzten Jahren keine weitere relevante Verbesserung der Prognose mehr erreicht werden. Die gängigen Therapieoptionen sind ausgeschöpft, deren Weiterentwicklung sowie die Implementierung neuer therapeutischer Verfahren dringend erforderlich. Bei vielen Tumorentitäten wurde die große Bedeutung des CXC-Motiv Chemokinrezeptor 4 (CXCR4) bei der Metastasierung, Adhäsion und Angiogenese in vitro und in vivo Modellen bereits mehrfach beschrieben. Auch ein pro-metastatischer Einfluss von Zytostatika und Bestrahlung durch die Induktion von Chemokinen und Chemokinrezeptoren konnte bereits gezeigt werden. In der vorliegenden Arbeit wurde daher bei RMS-Zellen untersucht, inwieweit Zytostatika Einfluss auf die Expression von CXCR4 haben. Aufbauend darauf, ob eine Kombination von CXCR4-Inhibition und Chemotherapie eine neue/erweiterte Therapiestrategie bei der Behandlung des RMS darstellen kann. Dabei konnte erstmals bei den RMS-Zelllinien RH30 (alveoläres Rhabdomyosarkom) sowie der RD-Zelllinie (embryonales Rhabdomyosarkom) gezeigt werden, dass Chemotherapeutika einen modulatorischen Einfluss auf die Expression von CXCR4 haben. Dieser war abhängig von der Zelllinie, der Behandlungszeit sowie der Pharmakodynamik des Zytostatikums. In der Kombinationsanwendung von Zytostatika mit dem CXCR4-Antagonisten AMD3100 konnte, durch die reversible Bindung an CXCR4, eine Reduktion von CXCR4 positiven Zellen gegenüber der Monotherapie festgestellt werden. In daran anschließenden funktionellen Untersuchungen hatte das Expressionslevel von CXCR4 maßgeblichen Einfluss auf das Migrationsverhalten von RMS-Zellen. Dieses Verhalten konnte bereits in anderen Tumorentitäten gezeigt werden. Darüber hinaus reduzierte die Kombination von Zytostatika mit AMD3100 die Migration von RMS-Zellen gegenüber der Kontrolle ohne Behandlung, vereinzelt auch gegenüber der Monotherapie. Präklinische Untersuchungen zeigen, dass durch die Gabe von CXCR4 Inhibitoren die therapeutische Wirkung von Chemotherapeutika verbessert werden kann, indem sie die Interaktion mit dem Stroma Gewebe über CXCL12 unterbrechen. In Anlehnung daran lassen die Ergebnisse vermuten, dass die Modulation der CXCR4-Expression einen möglichen Mechanismus der Chemoresistenz beim RMS darstellen könnte. Des Weiteren konnte ein modulatorischer Einfluss von Zytostatika auf die Serum- und Glukokortikoid-induzierbare Kinase 3 (SGK3) nachgewiesen werden. Außerdem konnte bei Doxorubicin und Vincristin eine mögliche Verbindung zum Expressionsverhalten von CXCR4 hergestellt werden. Die beteiligten Signalmechanismen hierbei sind jedoch noch unklar. In Übereinstimmung mit der Literatur scheinen die im Rahmen dieser Dissertation erhobenen Daten vielversprechend. Insbesondere hinsichtlich ihrer Bedeutung für fortgeschrittene Stadien des RMS in Bezug auf die Metastasierung und Chemoresistenz. Allerdings legen die vorliegenden Ergebnisse auch nahe, dass eine Chemotherapie-induzierte Modulation von CXCR4 durch eine Vielzahl von Faktoren bestimmt wird. Im Vorfeld translationaler Überlegungen, sind somit zunächst weitere Untersuchungen im Mausmodell sowie Analysen an Tumorproben in Korrelation zur Vorbehandlung dringend erforderlich.

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