Die Dissertation ist gesperrt bis zum 10. Oktober 2026 1
In der vorliegenden Arbeit wurden die Neuronalen Guidance Proteine Sema4D und PlxnB1 in der akuten mesenterialen Ischämie-Reperfusion untersucht. Da die akute mesenteriale Ischämie weiterhin eine hohe Letalität besitzt, und die bisherige Therapie zwar die Revaskularisation ermöglicht, jedoch den Reperfusionsschaden nicht abdeckt, ist die Suche nach weiteren Therapieansätzen, die direkt den Ischämie-Reperfusionsschaden mindern, von großer Bedeutung. Bei den untersuchten Proteinen Sema4D und PlxnB1 konnten bereits anti-inflammatorische Effekte durch die Inhibition deren Interaktion gezeigt werden. Deshalb bestand das Ziel dieser Arbeit darin, die Rolle der Proteine bei der akuten mesenterialen Ischämie-Reperfusion in vitro und in vivo zu untersuchen, um eventuelle Therapieansätze abzuleiten.
In-vitro wurde die Expression von Sema4D und PlxnB1 in Caco-2 Darmepithelzellen untersucht. In-vivo wurde die Expression von Sema4D und PlxnB1 im Dickdarm nach I/R untersucht. In-vitro konnte auf einen hypoxischen Stimulus hin eine signifikante Abnahme der Expression von PlxnB1 in Caco-2 Zellen gezeigt werden. In-vivo zeigte sich nach I/R sowohl für Sema4D, als auch für PlxnB1 eine signifikante Zunahme der Expression im Dickdarm.
Außerdem konnte in-vivo gezeigt werden, dass eine Defizienz von Sema4D und PlxnB1 zu geringeren pro-inflammatorischen IL-6 Spiegeln im Blut der Versuchstiere führt.
Außerdem konnte in-vivo gezeigt werden, dass das Fehlen von PlxnB1 zu einer verminderten Expression der Zelladhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 nach I/R führt. Zusätzlich dazu konnte mittels immunhistochemischer Färbung von PMNs im Darm der Versuchstiere gezeigt werden, dass in den KO-Versuchstieren deutlich weniger PMNs im Jejunum dargestellt werden konnten, als bei den Wildtypen.
Darüber hinaus konnte mittels HE-Färbungen und Anwendung des Chiu-Park-Scores ermittelt werden, dass das Fehlen von Sema4D und PlxnB1 zu einer Protektion des Darms im Sinne eines deutlich schwächer ausgeprägten histologischen Schadens der Versuchstiere führt. Auch mittels sekundärer Schadenmarker, in diesem Fall AST und ALT, konnte gezeigt werden, dass es bei den Versuchstieren mit Defizienz von PlxnB1 zu einer geringeren Konzentration an ALT im Blutstrom kommt, als beim Wildtyp.
Zum Schluss konnte gezeigt werden, dass nach I/R im Wildtyp eine deutliche Hochregulation fast aller untersuchten Adhäsionsmolekülen der Darmbarriere zu verzeichnen ist. Bei Sema4D-defizienten Versuchstieren hingegen ist diese Hochregulation der Darmbarriereproteine deutlich geringer ausgeprägt.
In dieser Arbeit konnte die Hypothese der protektiven Wirkung von Sema4D und seinem Rezeptor PlxnB1 bestätigt werden. Ein therapeutischer Erfolg durch die Inhibition der Interaktion von Sema4D und PlxnB1 im akuten mesenterialen Ischämie-Reperfusionsschaden erscheint möglich. Gleichwohl sollte weitere Forschung zur Wirkung des NGP Sema4D dessen Rezeptor PlxnB1 durchgeführt werden, da hierzu noch keine abschließende Aussage getroffen werden konnte.
