http://hdl.handle.net/10900/42130 2026-07-28T16:55:58Z http://hdl.handle.net/10900/181908 Therapieansatz mit Antisense-Oligonukleotiden in einem Mausmodell der Spinocerebellären Ataxie Typ 3 Krüger, Marie-Kristin Die Spinocerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) ist eine neurodegenerative, genetisch bedingte Erkrankung aus dem Formenkreis der Polyglutamin-Erkrankungen. Die zugrunde liegende Mutation ist eine Expansion der CAG-Sequenz im zugehörigen Ataxin-3 Gen, durch welche im entsprechenden Protein eine Polyglutamin-Kette entsteht. Diese beeinflusst die Proteinfaltung so, dass es zu Proteinaggregaten in verschiedenen motorischen Zentren des Gehirns wie dem Cerebellum, dem Hirnstamm und den Basalganglien kommt. Diese Aggregate scheinen zur Neurodegeneration beizutragen, welche im Verlauf auftritt. Dies bewirkt einen Koordinationsverlust, der innerhalb von 10-15 Jahren zur Immobilität führt. Die PatientInnen versterben vor allem an Aspirationspneumonien und Infektionen. Aktuell stehen nur symptomatische Therapien zur Verfügung, wie intensive Physiotherapie oder Medikamente aus dem Bereich der Parkinsonbehandlung. Zur kausalen Behandlung werden daher Gentherapien immer attraktiver. In dieser Promotion wurden zwei Ansätze mit Antisense-Oligonukleotiden (ASOs) getestet, die die mRNA des Ataxin-3 binden und mittels Rekrutierung der RNAseH1 abbauen sollten, sodass konsekutiv auch das Protein Ataxin-3 herunterreguliert werden sollte. Dafür wurde das SCA3 WT/YAC84Q-Mausmodell verwendet, da dieses den humanen Genlocus des Ataxin-3 mit allen regulatorischen Elementen exprimiert. Der erste Ansatz wurde allel-unspezifisch entwickelt, sodass die ASOs sowohl das mutante als auch das wildtypische ATXN3 regulieren sollten. Dies ist vertretbar, da sich in Tiermodellen gezeigt hat, dass ATXN3 für eine normale Zellfunktion nicht obligat zu sein scheint. In einem zweiten Ansatz wurden allel-spezifische ASOs getestet, die den Polymorphismus c.987G>C binden. Dieser ist mit der CAG-Sequenz assoziiert und liegt bei 70% der PatientInnen weltweit vor. Der SNP wird auch in der WT/YAC84Q-Maus abgebildet. Durch die sogenannte mutASO sollte nur das mutante ATXN3 reguliert werden, nicht jedoch das wildtypische. Die ASOs wurden im Alter von 7-10 bzw. 10-12 Wochen jeweils mittels intracerebroventrikulärer Injektion in die Gehirne der Versuchstiere eingebracht, um durch die Liquorzirkulation im ZNS verteilt zu werden. Nach 7 bzw. 4 Wochen wurden die Gehirne präpariert. Im Falle der allel-unspezifischen ASOs wurden die Expressionslevel der RNA des mutanten ATXN3 mittels qRT-PCR bestimmt. In der Studie der allel-spezifischen ASOs wurden die Expressionslevel des humanen ATXN3 mittels Western Blot analysiert. Außer für die allel-unspezifische ASO 3 im Frontalen Cortex konnte keine signifikante Regulation beobachtet werden. Als mögliche Erklärungen ist besonders auf die genaue Injektionsstelle, die chemischen Modifikationen, die Generation und die Dosis der ASOs sowie die Zeit zwischen Injektion und Präparation einzugehen. Die allel-unspezifischen ASOs wurden gut vertragen. Die meisten beobachteten Auffälligkeiten zum Gewicht sowie dem Phänotyp konnten ebenso in der Kontrollgruppe festgestellt werden und schienen daher im Zusammenhang mit dem OP-Verfahren zu stehen. Im Falle der mutASO dagegen wurde eine starke konzentrationsabhängige (Neuro-)Toxizität festgestellt. Diese zeigte sich vor allem im Phänotyp durch Tremor und reduzierte koordinatorische Fähigkeiten, welche im Wirehang-Test auffielen. Als mögliche Ursache ist auch hier die Injektionstechnik zu diskutieren. Die direkte Applikation ins Gehirn ist mit einem hohen OP-Risiko und der Gefahr einer Immunreaktion verbunden. Weiterhin ist ein Zusammenhang zwischen der chemischen Struktur der ASOs und erhöhter Toxizität beschrieben. Es ist bekannt, dass eine erhöhte Guanin-Anzahl in der Sequenz der ASO zu einer starken akuten Neurotoxizität führen kann. Die Toxizität der mutASO entwickelte sich jedoch nicht nur akut, sondern auch über einige Tage hinweg. Als Erklärung könnte eine systemische Reaktion in Betracht gezogen werden. Es ist zu diskutieren, ob es zusätzlich zur akuten auch eine langfristige Neurotoxizität gibt, die so bisher noch nicht beschrieben wurde. Außerdem sind das Alter und Gewicht sowie die transgene Mauslinie als weitere Faktoren der Toxizität zu beleuchten. Aktuell werden dazu erste systematische Toxizitätsstudien in Mausmodellen neurodegenerativer Erkrankungen veröffentlich. Jedoch ist das Wissen über die Unverträglichkeitsreaktion beim Menschen noch sehr begrenzt. Zusammenfassend liefern die hier dargestellten Studien potenzielle Hypothesen zur Klärung der Frage, wieso in vitro vielversprechende Therapieansätze in vivo nicht wirksam sind. Weiterhin wird die Frage aufgeworfen, wodurch die Toxizität der allel- spezifischen ASOs genau verursacht wird und besonders wodurch die langfristige Komponente der (Neuro-)Toxizität bedingt ist. Um diese Fragen abschließend zu klären, wären weitere systematische Untersuchungen notwendig. 2026-07-28T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10900/181857 Einfluss der SARS-CoV-2-Pandemie auf die Viszeralchirurgie in Deutschland Ngjelina, Jonel Die COVID-19-Pandemie hatte erhebliche Auswirkungen auf die chirurgische Versorgung in Deutschland. Ziel dieser Dissertation war die Untersuchung des Einflusses der Pandemie auf die Viszeralchirurgie anhand einer Analyse stationärer Behandlungsdaten. Untersucht wurden Veränderungen der Operationszahlen, der Patientencharakteristika (Demographie), der stationären Verweildauer, der Verweildauer auf der Intensivstation, der postoperativen Komplikationen sowie der Krankenhausmortalität im Verlauf der Pandemie. Die Ergebnisse liefern einen umfassenden Überblick über die Auswirkungen der COVID-19-Pandemie auf die viszeralchirurgische Versorgung in Deutschland und tragen zum Verständnis der Folgen außergewöhnlicher Belastungssituationen für die chirurgische Versorgung und die Versorgungsqualität bei. 2026-07-24T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10900/181849 Laparoskopisch assistierte Neovaginaanlage bei kongenitaler Uterus- und Vaginalaplasie (Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser-Syndrom, MRKHS) – Fehldiagnosen, perioperativer Verlauf und Langzeit-Outcome Röder, Sonja Hélena Die Dissertation ist gesperrt bis zum 26. Juni 2027 !; Das MRKH-Syndrom stellt eine der häufigsten Ursachen primärer Amenorrhoe dar. In der vorliegenden Studie konnten eine große Patientinnenkohorte eingeschlossen und Fragen nach Langzeitergebnissen, möglichen Komplikationen und der Sexualität beantwortet werden. Darüber hinaus wurden Ursachen für die Verzögerung im diagnostischen Prozess sowie Gründe für Fehldiagnosen erarbeitet. Die Diagnosestellung erfolgt regelhaft im Jugendalter, einer vulnerablen Phase der Identitätsentwicklung. Dies erfordert eine sorgfältige Aufklärung, insbesondere im Hinblick auf die notwendige Therapieadhärenz im postoperativen Verlauf. Ein zentraler Aspekt ist hierbei die Dauer der Phantomnutzung. Es konnte gezeigt werden, dass die Rate an Fehldiagnosen und -behandlungen im Vergleich zu Auswertungen vor 15 Jahren deutlich gesunken ist. Gleichzeitig fühlen sich noch 50% der Patientinnen ambulant unzureichend ärztlich beraten. Die laparoskopisch assistierte Neovaginaanlage modifiziert nach Vecchietti weist eine niedrige perioperative Komplikationsrate auf und führt zu sehr zufriedenstellenden anatomischen Ergebnissen, welche sich auch langfristig stabil halten. Der Epithelialisierungsprozess zeigt sich ein Jahr nach der Operation überwiegend abgeschlossen. Die rückblickende Einschätzung der Patientinnen bestätigt eine hohe subjektive Zufriedenheit mit dem Operationsergebnis. Postoperativ abweichende Behandlungsverläufe sind am häufigsten auf die Versorgung von Granulationsgewebe zurückzuführen. Es wurde deutlich, dass neben dem Wunsch nach Geschlechtsverkehr insbesondere die Identitätsbildung als Frau und die Möglichkeit einer schnellen operativen Lösung entscheidende Aspekte für die Therapieentscheidung darstellen. Die Aufnahme von Geschlechtsverkehr beginnt postoperativ im Mittel nach drei Monaten. Die Sexualfunktion, gemessen am FSFI-d-Gesamtscore, verbessert sich im Verlauf relevant gegenüber der präoperativen Situation und geht mit einer hohen sexuellen Befriedigung einher. 2027-06-26T00:00:00Z http://hdl.handle.net/10900/181844 Operative Versorgung von 3- bis 4-teiligen proximalen Humerusfrakturen im höheren Lebensalter. Ein retrospektiver Vergleich zwischen der operativen Versorgung durch Rekonstruktion mittels Plattenosteosynthese (PHILOS) versus primär inverser Schulterprothese Rudolph, Anna Lucia Dissertation ist gesperrt bis 1. Juni 2028 !; Hintergrund: Die operative Versorgung komplexer proximaler Humerusfrakturen im höheren Lebensalter wird weiterhin kontrovers diskutiert. Insbesondere bei Drei- und Vierfragmentfrakturen stehen sich die gelenkerhaltende Versorgung mittels winkelstabiler Plattenosteosynthese (PHILOS) und die primäre Versorgung mittels inverser Schulterprothese (rTSA) gegenüber. Ziel dieser Studie war der Vergleich beider Verfahren hinsichtlich funktioneller Ergebnisse, Komplikationen und Revisionsraten. Methoden: In dieser retrospektiven Vergleichsstudie wurden 40 Patienten ≥70 Jahre mit operativ versorgten Drei- oder Vierfragmentfrakturen des proximalen Humerus untersucht. 21 Patienten wurden mittels PHILOS-Plattenosteosynthese und 19 mittels primärer inverser Schulterprothese versorgt. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 34 Monaten erfolgte die Evaluation anhand des Constant-Murley-Scores, des Bewegungsumfangs sowie der Erfassung von Komplikationen und Revisionsoperationen. Ergebnisse: Zwischen der PHILOS- und der rTSA-Gruppe zeigten sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich des funktionellen Gesamtergebnisses. Die Komplikationsrate war in der PHILOS-Gruppe jedoch signifikant höher. Komplikationen traten ausschließlich nach PHILOS-Versorgung auf (38,1 %), während in der rTSA-Gruppe keine Komplikationen beobachtet wurden. Lediglich hinsichtlich der Außenrotation zeigte sich ein signifikanter Vorteil zugunsten der PHILOS-Gruppe. Schlussfolgerung: Beide Verfahren ermöglichen bei älteren Patienten mit komplexen proximalen Humerusfrakturen vergleichbare funktionelle Ergebnisse. Aufgrund der geringeren Komplikationsrate erscheint die primäre inverse Schulterprothese insbesondere bei komplexen Drei- und Vierfragmentfrakturen als vorteilhafte Behandlungsoption. Die Therapieentscheidung sollte individuell unter Berücksichtigung von Frakturmorphologie, Allgemeinzustand und patientenspezifischen Risikofaktoren erfolgen. 2028-06-01T00:00:00Z