http://hdl.handle.net/10900/42126 2026-09-14T05:08:49Z 2026-09-14T05:08:49Z Böckmann, Matthias http://hdl.handle.net/10900/183240 2026-09-12T01:03:44Z 2028-04-24T00:00:00Z

Integrating Antibiotic Concentrations and Microbial Resistance Selection in Soils: Mechanistic Modelling Approaches for Risk Assessment Böckmann, Matthias Antimicrobial resistance (AMR) is increasingly recognized as an environmental as well as a clinical problem. While resistance has traditionally been studied in the context of human and veterinary medicine, there is growing evidence that environmental compartments play a central role in the emergence and spread of resistance. Environmental systems host large and diverse microbial communities that are continuously exposed to low concentrations of antibiotics and other stressors, creating conditions under which resistance can be selected, maintained, and potentially transferred between organisms. Soils are of particular relevance in this context. They receive antibiotics, among other sources, through manure and sludge application and wastewater irrigation, resulting in long-term, low-level exposure of complex microbial communities. Unlike clinical settings, environmental systems are characterized by strong heterogeneity, spatial structure, and temporal variability. Microorganisms in soils experience highly localized conditions with respect to pH, nutrient availability and water content all of which influence both antibiotic fate and biological responses. These features complicate the assessment of antibiotic effects and make it difficult to directly relate observed environmental concentrations to resistance risks. A central challenge in environmental resistance research is that observed or extracted concentrations do not directly represent the dose experienced by microorganisms. Antibiotics in soils are subject to a range of fate processes, including sorption, diffusion into soil particles, and degradation, which modify both their availability. Apparent dissipation inferred from declining extractable concentrations may reflect the potentially reversible formation of non-extractable residues rather than complete mineralization, meaning that external concentrations alone provide an incomplete description of exposure. In addition, non-extractable residues further complicate the concept of bioavailability, as their formation mechanisms and long-term behaviour remain unclear. This thesis uses a mechanistic modelling approach to investigate how environmental antibiotic concentrations translate into resistance selection in soils. The modelling framework explicitly links three classes of processes: environmental fate processes in soils, cellular uptake and intracellular accumulation, and microbial population dynamics. Environmental fate is represented through sorption, diffusion into soil particles, and degradation, which together determine bioavailability. Cellular uptake is described mechanistically based on acid-base speciation, membrane permeability, and electrochemical gradients, allowing intracellular concentrations to be derived from environmental conditions. Microbial competition is modelled at the population level by coupling intracellular antibiotic exposure to growth inhibition and fitness costs of resistance. The results indicate that apparent dissipation of antibiotics in soils is often dominated by the formation of non-extractable residues rather than complete mineralization. In particular, intra-particle diffusion provides a plausible mechanistic explanation for the rapid initial decline in extractable concentrations, as antibiotics may diffuse into slowly accessible domains within soil particles or aggregates. This process can buffer environmental exposure by sustaining low-level concentrations over extended periods, even when extractable residues decline. At the cellular level, acid-base speciation and environmental pH strongly control intracellular antibiotic exposure. For weak acids, ion trapping can lead to intracellular accumulation when pKa values overlap with environmentally relevant pH ranges, resulting in predicted enrichment factors of up to two orders of magnitude based on speciation alone. These uptake processes imply that small changes in environmental pH can translate into large differences in intracellular concentrations and biological effects. Selection occurs when inhibition through antibiotic pressure exceeds the fitness disadvantage of resistant strains, which can already happen at concentrations far below the minimum inhibitory concentration, defined by the minimum selective concentration. Processes that amplify intracellular exposure, such as ion trapping, can therefore shift systems across selective thresholds even when environmental concentrations remain low, while limited uptake or slow equilibration can delay or prevent resistance selection. Temporal exposure dynamics further modify resistance outcomes. Periodic antibiotic inputs generate short concentration peaks followed by prolonged low-level exposure, and such pulsed dynamics can promote resistance selection even when average concentrations remain below the minimum selective concentration. In addition, exposure to multiple antibiotics introduces interaction effects that can be synergistic, additive, neutral, or antagonistic, thereby altering selective pressure relative to single-compound exposure. Taken together, the results demonstrate that resistance selection in environmental systems is governed by some key mechanisms that regulate intracellular antibiotic exposure. pH-dependent uptake, sorption and formation of non-extractable residues, temporal input dynamics, and mixture interactions jointly determine selective pressure, whereas total environmental concentrations and degradation alone are insufficient predictors of resistance risk.; Die Dissertation ist gesperrt bis zum 24.04.2028 !

2028-04-24T00:00:00Z Koneffke, Annalena http://hdl.handle.net/10900/183238 2026-09-12T01:06:18Z 2026-09-11T00:00:00Z

Einfluss der Kopfposition auf die Effektivität der Maskenbeatmung Früh- und Neugeborener im Rahmen der Erstversorgung Koneffke, Annalena Bei circa 3-11% aller Neugeborenen ist postnatal eine Maskenbeatmung notwendig. Die Effektivität dieser Intervention kann durch Atemwegsobstruktionen signifikant reduziert werden. Als mögliche Ursache für das Auftreten von Atemwegsobstruktionen wird unter anderem eine Fehlpositionierung des kindlichen Kopfes während der Beatmung angenommen, daher empfehlen internationale Leitlinien die sogenannte Schnüffelstellung. Ziel der Studie war die Untersuchung des tatsächlichen Einflusses der Kopfposition auf das Auftreten von Atemwegsobstruktionen und Maskenlecks während der Beatmung. Insbesondere stärker überstreckte Kopfhaltungen scheinen mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Atemwegsobstruktionen assoziiert zu sein, während stärker flektierte Kopfhaltungen tendenziell das Auftreten eines Maskenlecks begünstigen, was die Effektivität der Beatmung potenziell ebenfalls negativ beeinflussen kann. Bei der Stratifizierung nach Gestationsalter zeigte sich, dass insbesondere bei Frühgeborenen eine Tendenz zur stärkeren Überstreckung des Kopfes bei der Beatmung besteht. Zudem besteht eine hohe interindividuelle Varianz beim Positionieren des kindlichen Kopfes während der Maskenbeatmung.

2026-09-11T00:00:00Z Ober, Hannah Franziska http://hdl.handle.net/10900/183225 2026-09-11T01:01:31Z 2026-09-10T00:00:00Z

Welchen Einfluss hat die Adaptivität menschlicher Interaktion auf die klinische Effektivität bei digitalen Gesundheitsinterventionen für Kinder und Jugendliche mit psychiatrischen Erkrankungen? Ober, Hannah Franziska Die vorliegende Arbeit befasste sich mit dem Einfluss menschlicher Interaktion auf die klinische Wirksamkeit bei digitalen Therapien im Bereich der Kinder- und Jugendpsychiatrie. Sie wurde aufbauend auf einer metaanalytischen Arbeit von Hollis et al. (2017) konzipiert. Hierzu erfolgte im Rahmen eines systematischen Reviews zunächst eine ausführliche Literaturrecherche, welche einen Studienzeitraum bis einschließlich 24. November 2019 einschloss. Anschließend erfolgte die Datenerhebung inklusive Dokumentation unterschiedlicher Aspekte der menschlichen Interaktion. Diese Arbeit konnte hierdurch initial insgesamt 97 Studien einschließen. Nach Ausschluss mehrerer Studien, welche in der detaillierten Datenauswertung entweder keinerlei menschliche Interaktion oder aber lediglich Interaktion in Form von Supervision enthielten, resultierten insgesamt 64 Einzelstudien, die in die qualitative Auswertung der menschlichen Interaktion einbezogen wurden. Hierbei zeigte sich unabhängig vom untersuchten Krankheitsbild in n = 50 Studien mindestens eine geringe Effektstärke, sodass für die Mehrzahl der untersuchten Studien mit digitalen Therapien Anzeichen klinischer Wirksamkeit bestand. Von diesen Studien wurden n = 5 Studien mit standardisierter Interaktion, n = 3 mit individualisierter Interaktion und die restlichen n = 42 Studien mit semi-individualisierter Interaktion gestaltet. Unabhängig von der zu Grunde liegenden Störung konnte für die Mehrheit der psychiatrischen Krankheitsbilder gezeigt werden, dass menschliche Interaktion einen positiven Einfluss auf die Wirksamkeit von digitalen (Psycho-) Therapien bei Kindern und Jugendlichen darstellt. Mit Ausnahme von Autismus-Spektrum-Störungen zeigte sich dabei für alle Krankheitsbilder ein Vorteil von mindestens semi-individualisierter gegenüber rein standardisierter Interaktion. Es konnte damit aufgezeigt werden, dass semi-individualisierte Formate in dieser Arbeit tendenziell sogar größere Effektstärken als vollständig individualisierte Formen zeigten, jedoch blieb die Aussagekraft darüber, ob individualisierte Formate einen zusätzlichen Vorteil für die Wirksamkeit bieten können aufgrund des homogenen Verteilungsmuster der eingeschlossenen Studien mit überwiegender semi-individualisierter Interaktion eingeschränkt. Da die vorliegende Arbeit sich auf einen Zeitraum bis einschließlich November 2019 bezog, sind Entwicklungen durch die COVID19-Pandemie in dieser Untersuchung noch nicht berücksichtigt, was als zusätzliche Schwachstelle der Arbeit angesehen werden kann. Zusätzlich fiel auf, dass sich beobachtete Effektstärken in Abhängigkeit der zu Grunde gelegten Kontrollgruppe unterschieden und die Effekte tendenziell größer waren, wenn die digitale Therapie mit einer nicht-aktiven Kontrollgruppe verglichen wurde. Dies könnte möglicherweise zu einer Überschätzung der Effektstärken geführt haben. Zusammenfassend lässt sich anhand der vorliegenden Arbeit aber ein positiver Einfluss von menschlicher Interaktion im Rahmen von digitalen Therapien bei Kindern und Jugendlichen bestätigen. Da sich die heutige Medizin auch zunehmend in den präventiven Sektor verlagert, wird an dieser Stelle auch ein besonderes Augenmerk darauf gerichtet werden müssen, dass mit Hilfe präventiver Modelle das Auftreten einer psychiatrischen Erkrankung möglicher-weise sogar gänzlich verhindert oder aber zumindest eine frühzeitige Diagnostik ermöglicht werden könnte.

2026-09-10T00:00:00Z Maier, Hannes http://hdl.handle.net/10900/183223 2026-09-11T01:01:29Z 2027-10-27T00:00:00Z

Expanding the Molecular Toolbox for the Exploration of Natural Products from non-model Ascomycetes Maier, Hannes Die Dissertation ist gesperrt bis zum 27. Oktober 2027 !; Der endophytische Pilz Cyanodermella asteris DSM100826 aus der Klasse der Lecanoromycetes (Ostropales) und der marine Pilz Asteromyces cruciatus 763 aus der Klasse der Dothideomycetes (Pleosporales) stellen zwei phylogenetisch unterschiedliche Nicht-Modellorganismen dar. Bisher wurden lediglich verschiedene fermentative Strategien zur Untersuchung ihres Biosynthesepotenzials eingesetzt, wobei die Genomsequenzierung mit anschließendem „Genome Mining“ für beide Pilze eine beträchtliche Anzahl potenzieller biosynthetischer Gencluster ergab, die nur minimale bis gar keine Ähnlichkeit mit bekannten Pilzgenclustern aufweisen. Dies deutet darauf hin, dass beide Pilze zur Biosynthese weitgehend einzigartiger, noch nicht identifizierter Naturstoffe, befähigt sein könnten. Allerdings werden diese unbekannten Verbindungen mit mutmaßlicher medizinisch bzw. pharmazeutischer Anwendung unter Laborbedingungen gar nicht oder nur in unzureichenden Mengen produziert. Um die Erforschung neuer Naturstoffe sowohl aus C. asteris als auch aus A. cruciatus zu erleichtern, ist es notwendig, das Methodenspektrum zu erweitern. Dazu gehören insbesondere die genetische Manipulation des natürlichen Produzentenstammes sowie die heterologe Expression eines stammspezifischen Genclusters unter Verwendung eines etablierten Modellorganismus als heterologe Produktionsplatform. In Anbetracht des Scheiterns einer Vielzahl früherer Versuche zur PEG-vermittelten Protoplastentransformation von C. asteris verblieb als einzige Strategie zur Erweiterung des Instrumentariums die heterologe Expression. Der Versuch der heterologen Produktion von Astinen in Aspergillus nidulans, der als genereller Machbarkeitsnachweis dienen sollte, war jedoch erfolglos, sodass sich die Erforschung von Naturstoffen weiterhin auf rein fermentative Strategien beschränkt. Im Gegensatz dazu konnte die heterologe Produktion von Lajollamid A, das ursprünglich aus A. cruciatus isoliert wurde, unter Verwendung von A. nidulans als heterologer Wirt erfolgreich realisiert werden. Zusätzlich konnte eine Vielzahl von Derivaten durch Vorläufer-dirigierte heterologe Biosynthese erzeugt werden, was den Nutzen dieser biotechnologischen Produktionsplattform weiter unterstreicht. Darüber hinaus wurde ein Protokoll für die PEG-vermittelte Protoplastentransformation von A. cruciatus entwickelt. Im Gegensatz zu den meisten filamentösen Pilzen konnten stabile Transformanten nur unter Verwendung replikativer Plasmide, die über die AMA1-Sequenz als funktionales Replikon verfügen, erzeugt werden. Die zirkuläre Topologie des eingeführten Plasmids wurde durch eine Kombination aus diagnostischen PCRs und vergleichender Ganzgenomsequenzierung bestätigt. In der Gesamtschau lässt sich festhalten, dass die Methodik zur Naturstoff forschung in A. cruciatus um die Strategie der heterologen Expression und der genetischen Manipulierbarkeit des natürlichen Produzenten erweitert werden konnte.

2027-10-27T00:00:00Z