2026-09-18T17:08:22Zhttps://publikationen.uni-tuebingen.de/oai/requestoai:publikationen.uni-tuebingen.de:10900/1602262025-01-25T00:09:39Zcom_10900_42126col_10900_42130
Publikationssystem UB Tuebingen
advisor
Kronrad, Franziska (Prof. Dr.)
author
Jans, Christoph
2025-01-20T08:25:01Z
2025-01-20
http://hdl.handle.net/10900/160226
Für die Dysregulation des Immunsystems während einer Sepsis gibt es bisher
keine kausale Therapie. In der Sepsis spielen neutrophile Granulozyten (PMNs)
eine pathophysiologische Schlüsselrolle. Das Chemokin Stromal cell-derived
factor-1 (SDF-1) beeinflusst die PMN-Migration in die Organe und ist mit dem
Adenosinrezeptor A2B verbunden. Der Adenosinrezeptor A2B besitzt wichtige
antiinflammatorische Eigenschaften und moduliert verschiedene
Inflammationsprozesse.
Diese Arbeit befasst sich mit der Rolle der SDF-1 Rezeptoren CXCR4 und
CXCR7 und deren Verbindung zum A2B Adenosinrezeptor im Hinblick auf die
PMN-Organmigration, die Bildung von Plättchen-Neutrophilen-Komplexen
(PNCs) und die Freisetzung inflammatorischer Mediatoren in der Peritonitis-
assoziierten Sepsis. In einem murinen in vivo Transmigrationsversuch wurde
eine prophylaktische Behandlung mit CXCR4- (AMD3100) und CXCR7-
Antagonisten (CCX771) durchgeführt und anschließend eine Sepsis durch
intraperitoneale Injektion von Zymosan oder Fäkalienlösung induziert.
Anschließend wurde die PMN-Organmigration, die PNC-Bildung im Blut und den
Organen sowie die Konzentrationen inflammatorischer Zytokine im Plasma
bestimmt. Um den Einfluss des A2B Adenosinrezeptors abzubilden, wurde das
prophylaktische Zymosanmodell zudem an A2B Knockout Mäusen durchgeführt.
Ebenfalls wurden die Effekte einer therapeutischen Behandlung im
Zymosanmodell untersucht.
Inflammationsbedingt konnte eine gesteigerte SDF-1, CXCR4- und CXCR7-
Expression in Peritoneum, Lunge und Leber (mit Ausnahme von SDF-1 in der
Leber) beobachtet werden. Die prophylaktische CXCR4- und CXCR7-Blockade
reduzierte in beiden Sepsismodellen die PMN-Migration in die peritoneale
Lavage (PL), die Lunge und die Leber. Des Weiteren wurde eine reduzierte PNC-
Bildung sowie verringerte Freisetzung von TNFα, IL-6, CXCL1 und CXCL2/3
detektiert. Die genetische Depletion des Adenosinrezeptors A2B hob die Effekte
der beiden Antagonisten auf. Der therapeutische CXCR4- und CXCR7-
Antagonismus führte ebenfalls zur reduzierten PMN-Migration in die PL sowie
einer eingeschränkten Freisetzung von TNFα und CXCL2/3.
Die Ergebnisse unserer Arbeit deuten auf die protektiven Effekte einer
spezifischen CXCR4- und CXCR7-Inhibition während einer Zymosan- und
polymikrobiell-bedingten Peritonitis hin. Hierbei könnte die pharmakologische
Blockade der SDF-1 Rezeptoren einen therapeutischen Ansatz in der Sepsis
bedeuten, welcher aber im heterogenen Bild der Sepsis durch klinische Studien
untermauert werden muss.
de
ubt-podno
Die Rolle der Stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) Rezeptoren CXCR4 und CXCR7 in der akuten Inflammation
PhDThesis
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