2026-09-18T18:33:04Zhttps://publikationen.uni-tuebingen.de/oai/requestoai:publikationen.uni-tuebingen.de:10900/1404252024-09-02T09:13:27Zcom_10900_42126col_10900_42130
Publikationssystem UB Tuebingen
advisor
Beer-Hammer, Sandra (Prof. Dr.)
author
Eiperle, Victoria Eve
2023-05-04T12:25:52Z
2024-08-31
http://hdl.handle.net/10900/140425
Da NK-Zellen jederzeit, auch ohne vorherige Proliferation, bereit für eine Zytolyse von
Zielzellen sein müssen, besitzen sie einen großen Pool an mRNA, der nach einer Aktivierung der Zelle unverzüglich in Granzym B und weitere Angriffsenzyme translatiert
wird. Dafür benötigen NK-Zellen eine große Anzahl an Ribosomen, deren Stabilität durch
Adaptorproteine wie SLy1 sichergestellt wird. In Abwesenheit von SLy1 kommt es zu ribosomaler Instabilität und damit einhergehend zur NK-Zell-Dysfunktion. Durch entstehende freie ribosomale Proteine wird der physiologische Abbau von p53 in SLy1KO NK-Zellen verhindert. Die Akkumulation von p53 hat eine erhöhte Apoptoserate und ein schlechteres Überleben der Zellen zur Folge.
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die Anzahl der NK-Zellen in
der Lunge von SLy1KO Mäusen verringert war. In der Lunge von SLy1KOp53KO Mäusen
fanden sich jedoch normale NK-Zellzahlen, was die elementare Rolle von p53 in
der Vermittlung dieser Defizienz belegt. Außerdem könnte ein SLy1-Knockout über die
ribosomale Instabilität zu vermehrter NK-Zell exhaustion führen, welche sich in der vorliegenden Arbeit über eine verstärkte Expression von KLRG1 auf pulmonalen NK-Zellen zeigte. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass sich in der Lunge und Milz von SLy1KO Mäusen signifikant mehr NK-Zellen in Seneszenz befanden. Ein gleichzeitig vorliegender Knockout von p53 in NK-Zellen konnte die erhöhte Seneszenzrate nicht normalisieren. Die DDR Signalkaskade scheint, nach jetzigem Wissensstand, in der NK-Zell-Dysfunktion ebenfalls eine Rolle zu spielen; die Expression und Phosphorylierung von ATM/Chk2 und ATR/Chk1 war in SLy1KO NK-Zellen tendenziell, jedoch nicht signifikant, erhöht. Ein SLy1-Knockout in NK-Zellen hatte keine Auswirkung auf den Anteil apoptotischer NK-Zellen in der Lunge und nur sehr geringe Auswirkungen auf die Expression von aktivierenden und inhibierenden Oberflächenrezeptoren auf pulmonalen NK-Zellen. Die Signalwege, die in SLy1KO NK-Zellen zur Auslösung von exhaustion und Seneszenz führen, sowie die funktionelle Auswirkung eines SLy1-Knockouts speziell auf pulmonale NK-Zellen sollten Gegenstand zukünftiger Studien sein. Nur ein möglichst lückenloses Wissen über NK-basierte Immunosurveillance, Tumorclearance und Infektabwehr ermöglicht die Entwicklung effizienter und zielgerichteter Therapien.
de
ubt-podok
Der Einfluss des Adaptorproteins SLy1 auf den Phänotyp und die Funktion pulmonaler NK-Zellen
PhDThesis
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https://publikationen.uni-tuebingen.de/xmlui/bitstream/10900/140425/2/Dissertation.pdf
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